Варфарин крысиный яд инструкция по применению

Правда ли, что варфарин – это «яд, спасающий жизни»?

Обратимся к истории создания варфарина.

История открытия Варфарина очень интересна и занимательна. В начале 1920-х гг. на северных территориях США и Канады возникла вспышка очень странного и ранее неизвестного заболевания у крупного рогатого скота. Коровы и быки после небольших травм, таких как удаление рогов или кастрация, стали погибать от тяжелейшей потери крови. Иногда фатальные кровотечения возникали спонтанно. Таинственное заболевание получило название «геморрагический диатез». В 1921 г. канадский ветеринар Фрэнк Шофилд, проводя патологоанатомическое исследование павшей коровы, обнаружил в ее кишечнике заплесневелый силос из донника (сладкого клевера Melilotus alba и M. оfficinalis). В последующем Ф. Шофилд установил, что только сено из испорченного клевера вызывало смертельный геморрагический диатез. Чтобы подтвердить свою догадку, он провел экспериментальное исследование на кроликах. Те животные, которые ели заплесневелые стебли клевера, быстро погибали от множественных кровотечений. В 1924 г. Ф. Шофилд опубликовал результаты своих исследований и четко доказал, что причиной геморрагического диатеза у крупного рогатого скота служит перегнивший сладкий клевер, более известный в Европе как донник белый или донник лекарственный.

Между тем получить в чистом виде антикоагулирующее вещество из донника не удавалось вплоть до 1940 г. В 1933 г. группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина (США) под руководством Карла Пауля Линка (K.Р. Link), приняла решение наконец-то выделить из испорченного сена и идентифицировать вещество, вызывающее кровотечения, позже названное дикумаролом. Затем был получен синтетический дикумарол, который оказался полностью идентичен агенту, извлеченному группой К. Линка из заплесневелого донника и вызывавшему кровотечения у животных. Уже в 1941 г. американский терапевт O. Meyer и несколько других клиницистов успешно применили дикумарол у нескольких пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Между тем К. Линк и двое его коллег, Stahmann и Ikawa, продолжили научный поиск. В 1948 г. им удалось синтезировать и запатентовать еще более мощное антикоагулянтное вещество, получившее название Варфарин (англ. warfarin) – от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончания -arin, указывающего на связь с кумарином. К сожалению, не будучи врачом, К. Линк не сумел оценить актуальность своего открытия для клинической медицины и в 1952 г. зарегистрировал Варфарин в США в качестве родентицида – яда для грызунов.
Предполагалось, что Варфарин чрезвычайно ядовит для человека, но неудавшаяся в 1951 г. попытка самоубийства моряка-новобранца армии США, принявшего очень большую дозу крысиного яда и спасенного благодаря своевременному введению витамина К (уже тогда известного как специфический антидот), заставила клиницистов пересмотреть отношение к Варфарину. Возобновленные клинические исследования показали, что Варфарин по антикоагулянтной активности значительно превосходит дикумарол, и в 1954 г. он был одобрен для медицинского использования у людей.

Первые результаты успешного клинического использования Варфарина в кардиологии были опубликованы в 1955 г. Одним из первых известных пациентов, получавших его, стал командующий армией союзников во время Второй мировой войны, генерал и 34-й президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому Варфарин был назначен после перенесенного инфаркта миокарда в 1955 г. С тех пор Варфарин стал одним из наиболее широко назначаемых антикоагулянтов в мире.

Интересно, что точный механизм действия Варфарина оставался неизвестным вплоть до 1978 г., когда удалось доказать, что препарат ингибирует фермент эпоксидредуктазу и тем самым нарушает метаболизм витамина K.

Поэтому ошибочно ассоциировать варфарин с разжижением крови. Варфарин не влияет на густоту (вязкость) крови. Гипокоагуляционный эффект варфарина связаны с антагонизмом к витамину К. При применении варфарина кровь не разжижается, но свертывается хуже, чем у людей, которые не принимают варфарин

Почему мой врач назначил мне варфарин?

Многие заболевания сопровождаются риском образования кровяных сгустков (тромбов) в просвете сосудов или полостях сердца. Образующиеся тромбы могут закупоривать просвет сосуда и, нарушая поступления крови к тканям, приводить к опасным и жизнеугрожающим состояниям. Кроме того, в некоторых случаях, образующиеся на стенках сосудов тромбы или их части могут отрываться и, двигаясь с током крови, приводить к нарушению кровоснабжения органов.

Последствиями отрыва тромба могут быть:

1) Инсульт. Возникает, если сгусток закрывает артерии, питающие головной мозг. Последствия такого приступа зависят от зоны локализации и области поражения.

2) Инфаркт. Развивается на фоне остановки кровообращения в коронарных сосудах. Клетки сердечной мышцы быстро гибнут в результате острого кислородного голодания.

3) Поражение нижних конечностей. Тромбоз вен ног — частое явление при варикозном расширении. Без соответствующего лечения подобная патология может закончиться инвалидностью.

4) Тромбоэмболия легочной артерии. Данное состояние очень опасно и может привести к смерти человека, несмотря на быстро проведенные реанимационные мероприятия.

Для предотвращения подобных ситуаций используют разжижающие кровь препараты, одним  из которых является варфарин.

Наиболее частые показания к назначению варфарина: искусственный сердечный клапан, мерцание предсердий («мерцательная аритмия»), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, иногда — после инфаркта, инсульта, при тромбофилии (болезни, при котором свертываемость крови повышена и постоянно появляются тромбы).

В настоящее время варфарин не имеет альтернативы у больных с фибрилляцией предсердий и механическими протезами клапанов, умеренным/тяжелым митральным стенозом ревматического генеза.

 Как долго принимать препарат?

Это зависит от того, по какой причине вам назначили варфарин. Например, после установки искусственного механического сердечного клапана или при тромбофилии прием препарата показан пожизненно. После некоторых других операций на сердце или тромбоза глубоких вен, варфарин обычно назначается на 6-12 мес.

Следует четко понимать, что варфарин не служит препаратом скорой помощи и не может обеспечить быстрый антикоагуляционный эффект, необходимый, например, при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или остром инфаркте миокарда.

Варфарин требует индивидуального подхода к каждому пациенту или что такое МНО?

Эффективность варфарина зависит от правильно подобранной вашим врачом дозы, а безопасность — от регулярного контроля. Существует необходимость постоянного лабораторного контроля свертываемости крови в течение всего периода назначения препарата. Для точности и удобства оценки эффективности и безопасности препарата разработан специальный метод — измерение Международного Нормализованного Отношения (МНО).

Целевой уровень МНО — это диапазон значений международного нормализованного отношения, при котором риск тромбозов и риск кровотечений минимален. Этот диапазон зависит от заболевания и сообщается пациенту врачом при назначении варфарина. Например, при мерцательной аритмии целевой диапазон МНО находится в пределах 2,0 – 3,0. В других случаях целевой уровень может быть в пределах 2,5-3,5.   

Основная цель лечения — это удержание МНО на целевом уровне. Помните, МНО ниже целевого уровня — это риск тромбозов и/или тромбоэмболий, МНО выше целевого уровня — риск кровотечений.

Варфарин требует титрования дозы. Это значит, что первоначально назначенная доза будет изменяться в зависимости уровня МНО. Чаще всего первая доза варфарина составляет 5 мг. Для наступления полного эффекта препарата требуется 3-5 дней. Столько же продолжается действие принятой дозы препарата. Важно помнить эту особенность, когда Вы корректируете терапию.

Также доступны компьютерные программы, облегчающие подбор соответствующей дозы препаратов (напр., на сайте http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). 

В какое время суток, и с какой кратностью необходимо принимать варфарин?

Варфарин принимают один раз, в одно и то же время. Оптимальное время приема варфарина — вечер. Это связано не с особенностями препарата, а с тем, что оптимальным временем контроля МНО является 12 часовой интервал после приема варфарина. Таким образом, принимая варфарин в вечернее время, пациент может сдать анализ на МНО утром следующего дня. Если пациенту удобен иной режим контроля, следует обсудить это с лечащим врачом.
При необходимости таблетку или ее часть можно разжевать и запить водой. Варфарин можно принимать как до, так и после еды.

Необходимо помнить дозировку препарата в миллиграммах, т.к. в аптеках варфарин представлен в таблетках, содержащих разное количество действующего вещества. 

Используйте 7-дневную коробочку для таблеток (таблетницу), таким образом вы не пропустите прием дозы или не примите слишком большую дозу препарата в один день.

Рекомендуем приобретать препараты одного производителя. Препараты разных производителей, содержащих одну дозу препарата, могут отличаться по своему эффекту, что может потребовать дополнительного контроля МНО.

Что делать если я забыл принять варфарин?

Если вы забыли выпить очередную дозу препарата, и прошло менее 8 часов от обычного времени приема препарата, то можно ее принять сразу же. Если прошло более 8 часов, то не следует принимать препарат, выпив обычную дозу в обычное время на следующий день. Ни в коем случае не следует принимать удвоенную дозу варфарина. Если вы забыли принять варфарин на протяжении нескольких дней, обязательно свяжитесь со своим врачом, чтобы обсудить дальнейший порядок действий.

НИКОГДА не прекращайте прием варфарина, не обсудив это со своим врачом.

Как часто и где контролировать показатели свертываемости?

Периодичность и частоту контроля определяет врач для каждого пациента.

Обычно, в начале приема варфарина требуется более частый контроль показателей свертываемости крови (1-2 раза в неделю). В течение приема — раз в месяц, если вашим врачом не оговорены иные условия.

В целом ряде случаев может потребоваться внеочередной контроль МНО:

  • Если Вам необходимо назначение новых лекарств или отмена старых;
  • Если Вы готовитесь или только что перенесли оперативное вмешательство;
  • Если у Вас выявлено новое сопутствующее заболевание;
  • Появляется кровоточивость
  • При смене привычной диеты

При этом, нужно обязательно обратиться к врачу!

Для проведения анализа МНО необходимо обратиться в лабораторию поликлиники, способную провести данное исследование, берется кровь из вены. На анализ МНО вам не нужно приходить натощак.

Во всем мире наиболее безопасным методом определения свертываемости признан самоконтроль пациентом (домашнее тестирование МНО). Для этого необходимо приобрести  портативный аппарат типа Коагучек. Аппарат прост в использовании, при помощи автоматического ланцета берется капля крови из пальца, результат высвечивается на экране после помещения крови на тест-полоску. К преимуществам аппарата можно отнести экономию личного времени, возможность путешествовать, решение проблемы со сложным венозным доступом.

Для большей безопасности и повышения эффективности контроля варфаринотерапии рекомендуем Вам пользоваться дневником дозировок варфарина, чтобы каждый раз указывать показатели МНО и скорректированную врачом дозировку варфарина. Для большего удобства советуем вам рассчитывать недельную дозу варфарина.

Как хранить варфарин?

Варфарин следует хранить при комнатной температуре, в сухом месте. Оберегайте препарат от влажности (например, не следует хранить варфарин в шкафчиках в ванной комнате), холода (нельзя хранить препарат в холодильнике). ВАЖНО: храните все лекарства в месте недоступном для детей!!!

 Нужно ли соблюдать диету при приеме варфарина?

Продукты питания, содержащие большое количество витамина К, ослабляют действие варфарина.

Ниже представлены продукты с высоким, средним и низким содержанием витамина К
Продукты с высоким содержанием витамина К (от 150 мкг на порцию и выше)
Майонез, соевое масло, шпинат, разные виды капусты (китайская, сарептская, листовая, кудрявая, а также квашеная капуста), брюссельская капуста, брокколи, одуванчик (листья), разные виды салата, зелень петрушки, спаржа, лук репчатый (дымка и шалот), свекла, горчица, репа, цикорий.
Продукты со средним содержанием витамина К (от 10 до 150 мкг на порцию)
Маргарин, оливковое масло, спаржа, зеленый горошек, помидоры, фасоль, морковь 

Продукты с низким содержанием витамина К (менее 10 мкг на порцию)
Кофе (заварной), Кола, Фруктовые соки, Молоко, Чай, Хлеб, Крупы, Мука, Овсяные хлопья, Рис, Макароны, Масло, Сыр, Сметана, Йогурт, Яйца, Молоко, Кукурузное масло, Подсолнечное масло, Арахисовое масло, Яблоки, Бананы, Дыня, Виноград, Лимон, Апельсины, 

Персики, Говядина, Мясо птицы, Рыба, Свинина, Тунец, Индейка, Морковь, Цветная капуста, Сельдерей, Огурец очищенный, Баклажан, Чеснок, Грибы, Перец зеленый, Картофель, Тыква, Мед, Желатин
К сведению: суточная потребность человека в витамине К1 составляет 80-120мкг. Мороженные продукты обычно содержат больше витамина К, чем свежие.

Некоторые продукты, содержащие низкие дозы витамина К, имеют иные пути влияния на варфарин. Следует избегать употребления таких продуктов. К ним относятся: грейпфрут и грейпфрутовый сок, клюквенный сок, зеленый чай, манго, рыбий жир, авокадо (в больших количествах) 

Ключевой особенностью питания людей, принимающих варфарин, является не запрет на какие либо продукты, а стереотипность питания. Т.е. в идеальных условиях пациент, получающий лечение варфарином, должен потреблять равное количество витамина К каждые сутки.
В ситуациях-исключениях (длительные праздники, краткосрочные путешествия, религиозные посты и т.д.), и при плановых изменениях рациона питания, связанных с сезоном, (например, увеличение потребления свежих фруктов/овощей/зелени в летний период) – требуется внеплановый контроль МНО и при необходимости — коррекция дозы варфарина.

Можно ли принимать другие лекарства вместе с варфарином?

Есть целый список препаратов, которые усиливают или ослабляют действие варфарина. Всегда обращайте внимание на раздел «лекарственные взаимодействия» в аннотациях к медикаментам. Если там указан варфарин, обязательно через 5 дней после начала приема препарата проверьте МНО, чтобы в случае чего изменить дозу варфарина. Не забудьте про контрольное измерение МНО и возвращение к исходной дозе варфарина после того, как закончите принимать новый препарат.

 Сочетается ли прием алкоголя и варфарина?

Считается, что обычные дозы алкоголя не оказывают значимого влияния на эффект варфарина. Людям, употребляющим алкоголь, следует ограничить потребление 1-2 порциями в день, порция равна 360 мл пива или одному бокалу вина (150 мл) или 45 мл крепких напитков. Алкоголь усиливает действие варфарина у лиц с сопутствующим заболеванием печени.

Людям, получающим терапию варфарином, следует избегать употребления чрезмерного количества алкоголя, поскольку это может повлиять на МНО, увеличить риск травмы и/или серьезного кровотечения.

В каких ситуациях я немедленно должен обратиться к врачу?

Вам следует обратиться к врачу, если:

  • У вас была травма живота, груди, головы. Даже если вы чувствуете себя хорошо, но удар можно охарактеризовать как сильный, лучше обратиться в больницу и убедиться, что нет внутреннего кровотечения
  • Вы заметили кровь в мокроте, стуле, моче или появилась рвота с кровью
  • Наблюдается носовое кровотечение, которое не останавливается в течение 10-15 минут
  • Обнаружили на теле многочисленные большие синяки
  • Внезапно появились головная боль, слабость в одной половине тела, нарушение зрения и речи, боль в животе и т. д.

В каждом из этих случаев не забудьте сообщить врачу о том, что вы принимаете варфарин, и назовите свой последний показатель МНО.

Должен ли я изменить физическую активность при приеме варфарина?

На фоне приема варфарина у вас могут с большей легкостью появляться кровоточивость, синяки. Поэтому, старайтесь вести обычный образ жизни, но при этом избегать тех видов деятельности и спорта, которые связаны с риском получить повреждения.Какие еще меры предосторожности надо соблюдать при лечении варфарином?

  • Передвигаясь на автомобиле, обязательно пристегивайтесь, даже если вы ездите на заднем сиденье. 
  • Передвигаясь на велосипеде (мотоцикле, скутере), используйте шлем и иные формы защиты. 
  • Будьте осторожны при бритье. При возможности поменяйте обычную бритву на электробритву с закрытыми лезвиями. 
  • При чистке зубов используйте зубную щетку с мягкой щетиной, используйте зубную нить. 

Если вы порезались и рана небольшая, прижмите ее и удерживайте в течение 10 минут. Кровотечение должно остановиться. Если за это время кровотечение не остановится, необходимо обратиться к врачу. Также следует обратиться к врачу при сильных порезах и иных травмах, сопровождающихся неостанавливаемым кровотечением. При значениях МНО 4.5-6 без кровотечения – следует прекратить прием варфарина до момента снижения МНО до 2,0-3.0.

Могу ли я посещать места и страны с жарким климатом, долго пребывать на солнце?

Прямой взаимосвязи между приемом варфарина, сменой климата, перемещением в другие города, страны, пребыванием на солнце и риском наступления нежелательных явлений или иных событий нет. Однако если вы на длительное время покидаете место постоянного проживания, позаботьтесь о том, чтобы у вас был достаточный запас препарата на все время пребывания в другом городе или стране. Варфарин может не продаваться на той территории, куда вы намереваетесь поехать или распространяться только по рецепту местного врача. Держите лекарство в ручной клади, багаж может быть потерян. Кроме того, вы должны помнить о необходимости регулярного контроля МНО. Также, при смене места проживания (даже временном) может повысится или понизиться количество потребляемого с пищей витамина К, исходя из особенностей местной кухни и традиций. Как следствие, потребуется дополнительный контроль МНО и коррекция дозы. Будучи в отъезде — следите за рационом питания. Также всегда имейте при себе карточку/листок бумаги, где указано, что вы принимаете варфарин и по каким показаниям.

 Беременность у женщин, постоянно принимающих антикоагулянты.

Варфарин обладает тератогенным действием, т.е. может нанести ущерб плоду, поэтому если вы планируете беременность, обсудите это с врачом.

Женщинам, постоянно принимающим варфарин и планирующим беременность, рекомендуется, как комфортный и безопасный способ (базирующийся на предположении, что варфарин можно безопасно использовать во время первых 4–6 нед. беременности), регулярное повторение теста на беременность и, при ее наступлении, замена варфарина на гепарины. Альтернативный метод: замена варфарина на гепарин перед попыткой забеременеть. Во время лечения варфарином можно кормить грудью. 

Что делать, если планируется хирургическое вмешательство?

Вы должны обязательно сообщить своему лечащему врачу о планируемом оперативном вмешательстве, а хирургу или стоматологу о приеме варфарина. Если речь идет о небольших хирургических операциях, то отмена варфарина может не потребоваться. В особых случаях может возникнуть необходимость корректировки дозы варфарина. При некоторых состояниях отмена варфарина или изменение дозировки крайне нежелательны, даже несмотря на объем планируемого вмешательства.

Если у пациента возникла ситуация, требующая экстренного хирургического вмешательства, то основная задача врачей — нейтрализовать действие варфарина. Для этого используются препараты витамина К и свежезамороженная плазма. После нейтрализации варфарина проводится экстренная операция.

Литература:

1. И.Н.Бокарев, Т.В.Козлова «Применение варфарина в профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов» Яр., 2012.

2. Богачев В.Ю. «Варфарин…Смерть откладывается». РМЖ №15 от 28.06.2013

3. «Антагонисты витамина К (АВК)» Издательство Практическая Медицина ул. Газова 14a, 31-060 Краков, Польша

4. «Варфарин. Инструкция по безопасному применению» Доказательная медицина для всех. https://medspecial.ru/

24 декабря 2021 г.

Источник

Форма выпуска, состав и упаковка

таб. 2.5 мг: 50 или 100 шт.
Рег. №: 5553/02/07/12/16/17/21 от 02.11.2017 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.

1 таб.
варфарин натрия 2.5 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин (Е132), повидон 30, магния стеарат (Е470).

50 шт. — флаконы пластиковые.
100 шт. — флаконы пластиковые.

Описание лекарственного препарата ВАРФАРИН ШТАДА создано в 2010 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 27.11.2023 г.

Фармакологическое действие

Варфарин представляет собой антикоагулянт, который блокирует синтез витамин К- зависимых факторов свертывания крови. Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Указанные факторы образуются путем карбоксилирования соответствующих белков-предшественников, при этом в ходе данного процесса витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают восстановление данного эпоксида обратно до витамина К. Вызываемая таким образом кумуляция эпоксида приводит к уменьшению концентрации витамина К и снижению скорости образования факторов свертывания. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертываемости замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 36-72 часа от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день приема. После прекращения приема лекарственного средства продолжительность антикоагулянтного действия зависит от восстановления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови, которое происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако скорость всасывания может незначительно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина являются ферменты CYP2C9, VKORC1, а для R-энантиомера — CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S- варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантномер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 (включая аллели CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1, могут иметь повышенный риск проявления избыточной антикоагулянтной активности и развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 до 43 ч.

Показания к применению

  • профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий;
  • лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии;
  • профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца;
  • лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки.

Реклама

Режим дозирования

Варфарин назначается 1 раз в сут. желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/день (1-3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Применение более высоких нагрузочных доз не оправдано., так как они не приводят к ускорению времени достижения антикоагулянтного эффекта, но при этом повышают риск кровотечений.

Контроль во время лечения

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное отношение (МНО). Варфарин обладает узикм терапевтическим индексом, а чувствительность к варфарину может варьировать как у различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Поэтому контроль терапии проводят регулярно, особенно у пациентов с пониженной функцией печени, застойной сердечной недостаточностью, генетическим полиморфизмом и лакрственными взаимодействиями.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста.

Пожилые люди

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лечение варфарином противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы варфарина и проведении тщательного мониторинга.

Побочные действия

Желаемым эффектом терапии варфарином является достижение противосвертывающего действия. Однако сообщалось о развитии нежелательных кровотечений. Примерами осложнений в виде кровотечений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление кровоподтеков, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровоизлияние, ректальное кровотечение и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние в мозг, а также продолжительное и обширное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Возможны кровотечения из всех органов, в некоторых случаях кровотечения могут носить тяжелый характер. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, приведших к летальному исходу, госпитализации или переливанию крови у пациентов, находившихся на длительной антикоагулянтной терапии.

Независимыми факторами риска развития кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания и мерцательная аритмия.

Риск развития избыточной антикоагуляции и кровотечений может быть увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 и VKORC1 (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходим тщательный мониторинг уровней гемоглобина и MHO.

Реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто: (≥1/10), часто: (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко: (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Внутри каждой группы реакции перечислены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечение (из различных органов); редко — синдром «синего пальца»; очень редко — васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — рвота, тошнота, понос; редко — желтуха; очень редко — мелена; частота неизвестна — боль в животе (вторичная по отношению к кровотечению), гематемезис.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — крапивница, зуд; очень редко — алопеция, сыпь; частота неизвестна — эритематозные отечные участки кожи, приводящие к экхимозу.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: редко — некроз; частота неизвестна — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко — повышение активности ферментов печени; частота неизвестна -снижение гемоглобина, необъяснимое снижение гематокрита.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна — гематурия.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к варфарину и/или веществу препарата;
  • беременность I и III триместр;
  • в течение 48 часов после родов;
  • клинически значимое кровотечение;
  • в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств во избежание риска развития тяжелых кровотечений, аневризмы сосудов;
  • геморрагический инсульт;
  • тяжелая печеночная недостаточность или цирроз печени;
  • одновременный прием лекарственных препаратов, взаимодействие с которыми может приводить к значительному увеличению риска кровотечений;
  • состояния, сопровождающиеся высоким риском кровотечений (включая наличие у пациента геморрагического диатеза, варикозного расширения вен пищевода, артериальной аневризмы, пункции позвоночника, пептических язв желудока, тяжелых язв, включая хирургические раны), цереброваскулярные расстройства, бактериального эндокардита и злокачественной гипертензии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

На основании данных, полученных при применении варфарина у может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущей к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Лактация

Варфарин выводится с грудным молоком в неизмеряемых количествах и не влияет на свертывающую активность вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время лактации.

Фертильность

Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.

Применение при нарушениях функции печени

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лечение варфарином противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Применение у детей

Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста.

Особые указания

Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.

Пациентам должен быть предоставлен информационный буклет («карта варфарина»), хранящийся у пациента, и информация о симптомах, при появлении которых им следует обратиться к врачу.

Начало терапии варфарином

Монитонирование

В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.

У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например, у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.

Тромбофилия

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемйя. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.

Риск развития кровотечения

Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффекфм при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО>4.0), возраст ≥65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае, если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.
После того, как польза от использования тромбоэмболичской профилактики была сопоставлена с повышенным риском кровоизлияния, необходимо оценить способность пациента соблюдать лечение. Пациенты с токсикоманией, включая алкоголизм, или страдающие деменцией могут быть неспособны соблюдать режим лечения варфарином.

Кровотечение

Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе Передозировка. Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировбк варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.

Ишемический инсульт

Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2-14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО<2.5. В случае хирургических вмешательств, при риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до <2.5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтый эффект должен быть компенсирован назначением витамина К в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.

Стоматологическая хирургия

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень MHO.

Острая пептическая язва

В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.
Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.

Взаимодействия

Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.

Заболевания щитовидной железы

Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреодизмом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.

Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы

Многие факторы могут влиять на антикоагулянтный контроль с варфарином. Факторы включают острое заболевание (то есть инфекцию), потерю веса, прекращение курения, увеличение веса, гипер- / гипотиреоидизм, рвоту, диарею, сердечную недостаточность с застоем в печени и лекарственные взаимодействия. Значительные изменения в диете могут повлиять на усвоение витамина К и, как таковые, могут изменить действие варфарина. Соответственно, мониторинг должен быть усилен в связи с изменением этих факторов.

Клиницистам и пациентам следует знать о повышенном потенциале кровотечений, особенно из желудочно-кишечного тракта, во время сопутствующей терапии НПВП и ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Иные меры предосторожности

В случае, если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.

Информация о генетических нарушениях

Пациенты с мутациями в гене фермента CYP2C9, VKORC1, имеют более длительный период полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»). Эти пациенты нуждаются в более низкой поддерживающей дозе и могут подвергаться риску чрезмерного кровотечения при использовании высоких нагрузочных доз. Генетическая изменчивость по отношению к VKORC1 может значительно повлиять на требования к дозе варфарина. Если семейная ассоциация с этим полиморфизмом известна, необходима дополнительная осторожность.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Варфарин не оказывает вообще или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Передозировка

Симптомы

Основной эффект передозировки варфарина — это повышение МНО и, как следствие, увеличение риска кровоизлияний. Начало повышения МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора VII. Это повышение обычно происходит в течение 24 часов после приема, достигая максимума между 36 и 72 часами.

Клинические проявления передозировки возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и включают носовые кровотечения, кровоточивость десен, бледность, гематомы в области суставов и ягодиц, появление крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ и кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Позже могут развиться паралич вследствие кровоизлияния в мозг, геморрагический шок и смерть.

Лечение

Польза промывания желудка при передозировке является сомнительной. Если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0.25 мг/кг либо превышающей терапевтическую дозу данного пациента, следует рассмотреть возможность приема активированного угля (50 г для взрослых; 1 г/кг для детей).

В случаях угрожающего жизни кровотечения следует прекратить прием варфарина и назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30-50 единиц/кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг. Следует обеспечить консультацию врача-гематолога и/или токсиколога.

Не угрожающее жизни кровотечение

В случаях, когда прием антикоагулянтов может быть приостановлен, следует ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 10-20 мг взрослым (250 мкг/кг детям).

В случаях, когда желательно быстрое возобновление антикоагуляции (например, протезирование клапанов), следует назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30-50 единиц/кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг.

Следует контролировать уровень МНО для принятия решения о возобновлении обычной терапии. Контроль МНО должен проводиться в течение, по крайней 48 часов после случая передозировки.

Схемы лечения при передозировке:

В случае незначительного кровотечения для пациентов, длительно принимающих варфарин
Уровень MHO Рекомендации
<6.0 но на более чем 0.5 единиц выше целевого значения снизить дозу варфарина либо прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО <5.0
6.0-8.0 прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО <5.0
>8.0 прекратить прием варфарина и ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 0.5-1.0 мг взрослым, 0.015-0.030 мг/кг (15-30 мкг/кг) детям либо 5 мг перорально (для частичной нейтрализации антикоагулянтного действия назначают меньшие дозы фитоменадиона внутрь, например, 0.5-2.5 мг, (причем возможно пероральное применение препарата для внутривенного введения). Следует повторно ввести дозу фитоменадиона, если уровень МНО через 24 часа все еще слишком высок. Большие дозы фитоменадиона могут полностью нейтрализовать эффект варфарина и затруднить восстановление уровня антикоагулянтной активности.
В случае незначительного кровотечения для пациентов, не находящихся на длительной антикоагуляции
Следует контролировать уровень МНО (протромбиновое время), начиная с момента обращения к врачу и далее каждые 24-48 часов после приема варфарина в зависимости от начальной дозы и первичного значения МНО. Если уровень МНО остается нормальным в течение 24-48 часов, при этом нет признаков кровотечения, дальнейшего контроля не требуется.
активного кровотечения не наблюдается; пациент принял варфарин в дозе более 0.25 мг/кг рекомендуется назначить витамин K1 (фитоменадион). Доза витамина K1 составляет 10-20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям.
протромбиновое время уже значительно увеличено (МНО>4.0) рекомендуется назначить витамин K1 (фитоменадион). Доза витамина K1 составляет 10-20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям.
если после приема пациентом активированного угля прошло менее 4 часов отложить назначение витамина K1 перорально. Следует повторно оценить уровень МНО в течение 24 часов и затем рассмотреть вопрос о дальнейшем назначении витамина K1.

Лекарственное взаимодействие

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также любых других лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.

Кинетические взаимодействия

Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибированиё или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»).

Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается (усиливается действие варфарина, увеличивается МНО)

1. при одновременном приеме варфарина с препаратами, снижающими метаболизм варфарина: циметидин, пропафенон, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин), хлорамфеникол, дисульфирам, метронидазол, амиодарон*.

2. при одновременном приеме варфарина с препаратами с различными типами ингибирования факторов свертывания крови: другие антикоагулянты/ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел и гепарин).

3. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые конкурируют за CYP2C9- и СУРЗА4-опосредованный метаболизм варфарина: симвастатин, розувастатин, флувастатин, гемфиброзил.

4. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые снижают синтез фактора свертывания: хинидин.

5. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые снижают собственный клиренс варфарина и повышают содержание свободной фракции в плазме; ингибируют CYP-опосредованный метаболизм варфарина: миконазол.

6. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина и/или оказывают прямое влияние на коагуляцию и фибринолитические системы: стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тестостерон, даназол.

7. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые повышают метаболизм витамин К-зависимых факторов свертывания крови: гормоны щитовидной железы.

8. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина и вытесняют варфарин из мест связывания с белками: сульфаметоксазол, фенилбутазон, противоэпилептические средства (фенитоин, фосфенитоин).

9. при одновременном приеме варфарина с препаратами с даун-регуляцией/снижающими синтез изоферментов CYP2C9: фторурацил, капецитабин.

10. при одновременном приеме варфарина с препаратами, ингибирующими CYP3A4: ифосфамид, либо конкурентно ингибирующий CYP3A4 иматиниб, который также может ингибировать CYP2C9 и CYP2D6- опосредованный метаболизм варфарина.

11. при одновременном приеме варфарина с ацетилсалициловой кислотой, которая вытесняет варфарин из связи с альбумином плазмы, ингибирует метаболизм варфарина, оказывает прямой гипопротромбинемический эффект, вызывает эрозии желудка.

12. при одновременном приеме варфарина с трамадолом и НПВП, которые конкурирует за метаболизм посредством ферментов CYP2C9.

13. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина: лефлуномид, хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), преднизолон, СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)**, ноксапин.

14. при одновременном приеме варфарина с пенициллинами, этакриновой кислотой, тамоксифеном (механизм не известен).

15. при одновременном приеме варфарина с глюкозамином: сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимающих глюкозамин и пероральный антагонист витамина К. Поэтому пациенты, получающие пероральный антагонист витамина К, должны находиться под пристальным наблюдением во время начала или прекращения терапии глюкозамином.

Препараты, уменьшающие действие варфарина (уменьшающие МНО)

1. Апрепитант и противовирусные препараты (например, невирапин, ритонавир), бозентан: первые индуцируют метаболизм варфарина, опосредованный цитохромом CYP 2С9, бозентан — индуцирует активность фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2C9.

2. Холестирамин: уменьшает абсорбцию варфарина и препятствует энтерогепатической рециркуляции.

3. Противоинфекционные средства (например, диклоксациллин, рифампицин), противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин), барбитураты (например, фенобарбитал), аминоглютетимид: повышают метаболизм варфарина.

4. Азатиоприн: противодействует эффекту варфарина.

4. Гризеофульвин, феназон: механизм неизвестен.

Алкоголь может подавлять или стимулировать метаболизм варфарина.

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Клюква ингибирует СУР2С9-опосредованный метаболизм варфарина. Грейпфрут у некоторых пациентов, принимающих варфарин, может вызывать умеренное повышение МНО.

Коэнзим Q10 — имеет сходную химическую структуру с витамином К1 и может как снижать, так и повышать эффект варфарина.

* Вызывает снижение метаболизма варфарина в течение недели после совместного применения, и эффект может длиться от одного до трех месяцев после отмены амиодарона.

** Считается, что СИОЗС ингибируют изофермент CYP2C9. И СИОЗС, и варфарин тесно связаны с альбумином. При их одновременном использовании существует вероятность вытеснения из связи с альбумином любого из этих лекарственных средств.

Источник

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Варфарин (таблетки, 2.5 мг)

Дата последней актуализации: 04.03.2022

Особые отметки:

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Аналоги (синонимы) препарата Варфарин
  • Заказ в аптеках Москвы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Озон ООО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Product monograph, 2022.

Фармакологическая группа

Характеристика

Производное кумарина, рацемическая смесь двух оптических изомеров натриевой соли. Варфарин натрия — белый кристаллический порошок без запаха, меняет цвет под действием света. Очень хорошо растворим в воде, легко в этиловом спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.

Фармакология

Механизм действия

Варфарин, как и другие кумариновые антикоагулянты, действует путем ингибирования синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся факторы II, VII, IX и X, а также антикоагулянтные белки C и S. Период полураспада этих факторов свертывания крови составляет для фактора II — 60 ч, VII — 4–6 ч, IX — 24 ч и X — 48–72 ч. Период полураспада белков C и S составляет приблизительно 8 и 30 ч соответственно. Результатом действия in vivo является последовательное уменьшение активности факторов VII, IX, X и II. Витамин K является необходимым кофактором для пострибосомального синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K способствует биосинтезу остатков g-карбоксиглутаминовой кислоты в белках, которые необходимы для биологической активности. Считается, что варфарин нарушает синтез факторов свертывания крови путем ингибирования регенерации эпоксида витамина K1. Степень подавления зависит от принятой дозы. Терапевтические дозы варфарина снижают общее количество активной формы каждого витамин-K-зависимого фактора свертывания крови, производимого печенью, приблизительно на 30–50%.

Фармакодинамика

Антикоагуляционный эффект обычно наступает в течение 24 ч после приема варфарина. Однако максимальный антикоагуляционный эффект наступает через 72–96 ч. Продолжительность действия однократной дозы рацемического варфарина составляет от 2 до 5 дней. Действие варфарина может становиться более выраженным по мере наложения эффектов ежедневных поддерживающих доз.

Антикоагулянты не оказывают прямого действия на образовавшийся тромб и не устраняют ишемическое повреждение тканей. Однако после образования тромба целью лечения антикоагулянтами является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут привести к серьезным и, возможно, жизнеугрожающим последствиям.

Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. S-энантиомер проявляет в 2–5 раз бóльшую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер в организме человека, но обычно имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция

Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, Cmax обычно достигается в течение первых 4 ч. Исследования показали, что при наличии пищи в ЖКТ снижается скорость, но не степень всасывания варфарина. Варфарин также всасывается чрескожно. Скорость всасывания варфарина имеет межиндивидуальную вариабельность.

Распределение

Очевидных различий в кажущихся Vd после в/в введения и перорального приема однократных доз варфарина не наблюдается. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся Vd, составляющий около 0,14 л/кг. После быстрого в/в введения или перорального приема водного раствора длительность фазы распределения составляет 6–12 ч. Оценки Vd R- и S-варфарина были сходными между собой и с Vd рацемата при использовании однокамерной модели и исходя из предположения о полной биодоступности.

Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке, почках и проникает через плаценту. Концентрация варфарина в плазме крови плода приближаются к таковой в крови матери, но варфарин не обнаруживается в грудном молоке у женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Связывание варфарина с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%.

Метаболизм

Скорость метаболизма варфарина имеет высокую межиндивидуальную вариабельность. Выведение варфарина почти полностью происходит путем метаболизма. Варфарин стереоселективно метаболизируется CYP450 до неактивных гидроксилированных метаболитов (основной путь) и редуктазами — до восстановленных метаболитов (варфариновые спирты). Спирты варфарина обладают минимальной антикоагулянтной активностью. Метаболиты в основном выводятся с мочой и в меньшей степени с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4′-, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин.

В метаболизме варфарина могут участвовать многочисленные изоферменты, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Изофермент CYP2C9, вероятно, является основным изоферментом, модулирующим антикоагулянтную активность при клиническом применении. Этот фермент обеспечивает основной путь метаболизма S-варфарина, более активного энантиомера рацемической смеси. Предолагается, что его полное ингибирование in vivo приведет к снижению потребности в поддерживающей дозе варфарина. Идентифицированы субъекты с аллельными полиморфизмами CYP2C9, для которых требуется более низкая поддерживающая доза варфарина и которые имеют повышенный риск развития чрезмерной антикоагуляции (гиперантикоагуляции).

S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного изофермента CYP2C9. Варианты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к снижению ферментативного 7-гидроксилирования S-варфарина с участием CYP2C9 in vitro. Частота встречаемости этих аллелей у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 11 и 7% для CYP2C9*2 и CYP2C9*3 соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей CYP2C9 клиренс S-варфарина снижается (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость клиренса S-варфарина от генотипа CYP2C9 у пациентов европеоидной расы

Генотип CYP2C9 n Клиренс S-варфарина/cухая масса тела (среднее стандартное отклонение), мл/мин/кг
*1/*1 118 0,065 (0,025)1
*1/*2 или *1/*3 59 0,041 (0,021)1
*2/*2, *2/*3 или *3/*3 11 0,020 (0,011)1
Всего 188 −

1 p <0,001. Попарные сравнения показали значительные различия между всеми тремя генотипами.

Другие аллели CYP2C9, связанные со сниженной ферментативной активностью, встречаются с меньшей частотой, включая аллели *5, *6 и *11 в популяциях представителей негроидной расы и аллели *5, *9 и *11 в популяциях представителей европеоидной расы.

Фармакогеномика

Для изучения клинических исходов, связанных с аллельным геном CYP2C9 у пациентов, получающих варфарин, был проведен метаанализ 9 сходных по критериям отбора исследований с участием 2775 пациентов (99% — европеоидной расы).

В данном метаанализе в 3 исследованиях оценивался риск развития кровотечений, а в 8 — потребность в суточной дозе. Анализ показал повышенный риск развития кровотечения у пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3. Пациентам, имеющим хотя бы одну копию аллеля CYP2C9*2, требовалась средняя суточная доза варфарина, которая была на 17% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*1. Для пациентов, имеющих хотя бы одну копию аллеля CYP2C9*3, средняя суточная доза варфарина была на 37% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*1.

В обсервационном исследовании риск достижения МНО >3 в течение первых 3 нед терапии варфарином был определен у 219 шведских пациентов, ретроспективно сгруппированных по генотипу CYP2C9. Относительный риск чрезмерной антикоагуляции, измеряемый по показателю МНО >3 в течение первых 2 нед терапии, повышался приблизительно в 2 раза для пациентов, относящихся к аллелям *2 или *3, по сравнению с пациентами, гомозиготными по аллелю *1.

Варфарин снижает восстановление витамина K из эпоксида витамина K в цикле витамина K за счет ингибирования эпоксидредуктазы витамина K (VKOR, vitamin K epoxide reductase), мультипротеинового ферментного комплекса. Определенные однонуклеотидные полиморфизмы в гене VKORC1 (в особенности аллель 1639G>A) связаны с потребностью в более низких дозах варфарина. У 201 пациента европеоидной расы, получавшего стабильные дозы варфарина, генетические вариации в гене VKORC1 обусловливали более низкие дозы варфарина. В этом исследовании около 30% вариабельности доз варфарина можно отнести к вариациям только гена VKORC1, около 40% вариабельности доз варфарина могут быть связаны с совокупностью вариаций генов VKORC1 и CYP2C9. Около 55% вариабельности дозы варфарина можно объяснить сочетанием генотипов VKORC1 и CYP2C9, возрастом, ростом, массой тела, взаимодействующими ЛС и показаниями к терапии варфарином у пациентов европеоидной расы. Аналогичные наблюдения были сделаны у пациентов монголоидной расы.

Элиминация

Конечный T1/2 варфарина после однократного приема составляет примерно 1 нед, однако эффективный T1/2 колеблется от 20 до 60 ч, в среднем около 40 ч. Клиренс R-варфарина обычно в 2 раза меньше, чем у S-варфарина, поэтому, поскольку Vd схожи, T1/2 R-варфарина больше, чем у S-варфарина. T1/2 R-варфарина составляет 37–89 ч, а S-варфарина — 21–43 ч. Исследования с радиоактивно меченным варфарином показали, что до 92% перорально принятой дозы выводится с мочой. Очень небольшое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение с мочой происходит в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют более высокий, чем ожидалось, ответ показателей ПВ/МНО на антикоагуляционное действие варфарина. Причина такой повышенной чувствительности в этой возрастной группе неизвестна. Повышенное антикоагуляционное действие варфарина может быть обусловлено сочетанием фармакокинетических и фармакодинамических факторов. Клиренс рацемического варфарина может оставаться неизменным или снижаться с возрастом. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что клиренс S-варфарина у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у молодых пациентов. Однако возможно незначительное снижение клиренса R-варфарина у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Поэтому с увеличением возраста пациента для достижения терапевтического уровня антикоагуляции обычно требуется меньшая доза варфарина.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс считается второстепенной детерминантой антикоагулянтного ответа на варфарин.

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени может усиливать ответ на варфарин за счет нарушения синтеза факторов свертывания крови и снижения метаболизма варфарина.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Клинические исследования канцерогенности и мутагенности варфарина натрия не проводились.

Воздействие варфарина на репродуктивную функцию не оценивалось.

Показания к применению

Профилактика и/или лечение венозного тромбоза и его распространения, ТЭЛА, фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) с эмболизацией при таких состояниях, как тромбофлебит, застойная сердечная недостаточность, хирургическое вмешательство или травмы, связанные с высоким риском развития тромбоэмболии, инфаркт миокарда, церебральная эмболия, а также в качестве вспомогательного ЛС для профилактики системной эмболии после инфаркта миокарда, включая инсульт и повторный инфаркт.

Варфарин также может быть показан в качестве вспомогательного ЛС при лечении транзиторных церебральных ишемических атак, вызванных внутрисосудистым свертыванием крови.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

  • G45.9 Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
  • I21 Острый инфаркт миокарда
  • I22 Повторный инфаркт миокарда
  • I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
  • I26 Легочная эмболия
  • I39 Эндокардит и поражения клапанов сердца при болезнях, классифицированных в других рубриках
  • I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
  • I50.0 Застойная сердечная недостаточность
  • I63.9 Инфаркт мозга неуточненный
  • I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
  • I74 Эмболия и тромбоз артерий
  • I80 Флебит и тромбофлебит
  • I82 Эмболия и тромбоз других вен
  • I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
  • Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
  • Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
  • Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния

Противопоказания

Повышенная чувствительность к варфарину натрия; обширная регионарная или поясничная проводниковая анестезия; злокачественная артериальная гипертензия; склонность к кровотечениям или дискразия крови; недавно проведенная или планируемая операция на ЦНС, глазах, травматологические операции, в результате которых образуются большие открытые поверхности; склонность к кровотечению, связанная с активным изъязвлением или явным кровотечением в ЖКТ, мочеполовой системе или дыхательных путях, кровоизлиянием в ЦНС, с аневризмой сосудов головного мозга или расслаивающейся аортой, перикардитом и перикардиальным выпотом, септическим (бактериальным) эндокардитом; спинномозговая пункция и другие диагностические или терапевтические процедуры, которые могут вызвать неконтролируемое кровотечение; неконтролируемые пациенты с состояниями, связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования ЛС, такими как старческое слабоумие, алкоголизм, психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента; беременность; угроза самопроизвольного прерывания беременности, эклампсия и преэклампсия; несоответствующее требованиям лабораторное оборудование.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — X.

Варфарин противопоказан беременным или планирующим беременность женщинам, поскольку он проходит через плацентарный барьер в концентрации, сходной с таковой в плазме крови матери, и может вызвать кровотечение, приводящее к внутриутробной гибели плода. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали варфарин во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны принимать меры предосторожности, чтобы не забеременеть во время терапии варфарином.

Воздействие варфарина в течение I триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% плодов, подвергавшихся воздействию. Сообщалось о случаях эмбриопатии, характеризующейся гипоплазией носа с точечными эпифизами или без них (точечная эпифизарная дисплазия, эпифизарная точечная хондродисплазия) у беременных женщин, подвергавшихся воздействию варфарина в течение I триместра беременности. Также сообщалось о нарушениях развития ЦНС, включая дисплазию позвоночника (дорсальная дисплазия), характеризующуюся агенезией мозолистого тела, мальформацию Денди-Уокера и атрофию средней линии мозжечка. Сообщалось о случаях развития вентральной срединной дисплазии, характеризующейся атрофией зрительного нерва и аномалиями развития глаз. Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях развития ЦНС в связи с применением варфарина во II и III триместрах беременности. Редко, но сообщалось о тератогенном воздействии варфарина на внутриутробное развитие плода, включая нарушения развития мочевыводящих путей, такие как единственная почка, аспления (аплазия селезенки), анэнцефалия, расщелина позвоночника (расщепление позвоночника), паралич черепных (черепно-мозговых) нервов, гидроцефалия, пороки сердца и врожденные пороки сердца, полидактилия, деформация пальцев ног, диафрагмальная (хиатальная) грыжа, бельмо роговицы, расщелина неба (расщепление неба, волчья пасть), расщелина верхней губы (расщепление верхней губы, заячья губа), шизэнцефалия и микроцефалия.

Известны случаи самопроизвольного аборта и мертворождения, и имеется повышенный риск смерти плода, связанный с применением варфарина. Также сообщалось о низкой массе тела при рождении и задержке роста.

У женщин репродуктивного возраста, которым показана антикоагулянтная терапия, следует проводить тщательное обследование и анализ соотношения польза-риск предстоящей терапии. Если беременность наступает во время приема варфарина, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода и обсудить возможность прерывания беременности с учетом данных рисков.

На основании опубликованных данных у 15 кормящих женщин, варфарин не обнаруживался в грудном молоке. Среди 15 доношенных новорожденных у 6 детей, находящихся на грудном вскармливании, ПВ было в пределах ожидаемого диапазона. У остальных 9 грудных детей ПВ определено не было. Следует тщательно наблюдать за состоянием младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на предмет кровоподтеков или кровотечений. Воздействие варфарина на недоношенных детей не изучалось.

Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина женщинам в период кормления грудью. Решение о грудном вскармливании следует принимать только после тщательного рассмотрения имеющихся альтернатив. Женщины, кормящие грудью и получающие антикоагулянтную терапию варфарином, должны находиться под очень тщательным наблюдением, чтобы не превысить рекомендуемые значения МНО. Целесообразно провести тесты на свертываемость крови у младенцев, подверженных риску развития кровотечения, прежде чем рекомендовать женщинам, принимающим варфарин, начинать грудное вскармливание.

Побочные действия

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Потенциальные побочные реакции

Геморрагия

Геморрагия, варьирующая от незначительных до тяжелых (включая летальный исход) кровотечений, может возникать во время применения варфарина. Геморрагия может произойти в любой ткани или органе, проявляясь как наружное или внутреннее кровотечение с сопутствующими симптомами и осложнениями. Это является следствием действия антикоагулянта.

Как правило, затрагиваются следующие системы организма:

—  верхние (кровотечение из десен, гематемезис (кровавая рвота) или нижние (мелена, гематохезия (кровавый стул), ректальное кровотечение) отделы ЖКТ;

— может возникнуть забрюшинное кровотечение;

— дыхательная система (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье, включая редкие случаи легочного альвеолярного кровоизлияния);

—  мочеполовая система (гематурия, вагинальное кровотечение, меноррагия);

—  кожа (ушибы (закрытые травмы), экхимозы (кровоподтеки) и петехии (точечные кровоизлияния).

Также могут возникать кровоизлияния в ЦНС, включая внутричерепное или гематому позвоночника, внутриглазное, интраартикулярное (внутрисуставное), плевральное, перикардиальное, надпочечниковое и печеночное кровоизлияние.

Некоторые геморрагические осложнения могут проявляться в виде признаков и симптомов, которые не сразу идентифицируются как результат кровоизлияния.

Признаки, симптомы и тяжесть геморрагических осложнений варьируют в зависимости от места и степени или длительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться параличом, парестезией, головной болью, болью в груди, брюшной полости (животе), суставах, мышцах или другими болями, головокружением, одышкой, затрудненным дыханием или глотанием, отечностями (припухлостями) невыясненной этиологии, слабостью, артериальной гипотензией, анемией, синдромом пурпурных пальцев ног, повышенной утомляемостью, вялостью, общим недомоганием, бледностью, обмороком или шоковым состоянием невыясненной этиологии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, с жалобами, которые не указывают на очевидный диагноз. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии не всегда коррелирует с соотношением ПВ/МНО (см. «Передозировка»).

Кровотечение, возникающее при отношении ПВ/МНО в пределах нормы, требует диагностического исследования, поскольку оно может выявить ранее нераспознанное поражение, например новообразование (опухоль), язву.

Некроз кожи и других тканей (см. «Меры предосторожности»).

Системная атероэмболия и микроэмболия, вызванная холестериновыми бляшками (см. «Меры предосторожности»).

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения варфарина в пострегистрационный период были получены сообщения о следующих побочных реакциях. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Со стороны сердца: стенокардия, боль в груди, перикардиальное кровотечение.

Со стороны эндокринной системы: надпочечниковое кровотечение.

Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, включая спазмы, увеличение размеров живота, диарея, дисгевзия, дисфагия, метеоризм/вздутие живота, кровотечение из десен, гематемезис, гематохезия, мелена, тошнота, ректальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, нарушение вкуса, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, повышенная утомляемость, отеки, припухлости, ощущение холода и озноба, общее недомогание, бледность, повышение температуры (лихорадка).

Со стороны печени: гепатит, печеночное кровотечение, желтуха, холестатическое поражение печени.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, гиперчувствительность/аллергические реакции.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: артралгия, гемартроз, миалгия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, паралич, гематома позвоночника, непереносимость холода, кома, потеря сознания.

Нарушения психики: летаргия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальные кровотечения, меноррагии.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: эпистаксис (носовое кровотечение), одышка, кровохарканье, гемоторакс (кровоизлияние в грудную полость), легочное альвеолярное кровотечение, кальцификация легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимозы, зуд, кожная сыпь, алопеция, дерматит, петехия, крапивница, некроз кожи, буллезный дерматит, кальцифилаксия.

Со стороны сосудов: кровоизлияние, артериальная гипотензия, обмороки, васкулит, шок, синдром синего пальца (цианоз одного пальца стопы), артериальная эмболия, жировая эмболия, некроз, системная холестериновая микроэмболия (микроэмболизация).

Сообщалось о редких случаях кальцификации трахеи или трахеобронхиальной области (трахеобронхов) в связи с длительной терапией варфарином. Клиническое значение этого события неизвестно.

Приапизм наблюдался при применении антикоагулянтов, однако причинно-следственная связь не установлена.

Взаимодействие

Многочисленные факторы, по отдельности или в сочетании, включая путешествия, изменения в рационе питания, окружающей среде, физическом состоянии или приеме ЛС, или применение ЛС природного происхождения, могут повлиять на реакцию пациента на антикоагулянты, включая варфарин. Поскольку пациент может подвергаться воздействию различных сочетаний перечисленных факторов, результирующий эффект влияния варфарина натрия на соотношение ПВ/МНО может быть непредсказуемым. Как правило, хорошей практикой является мониторинг реакции пациента с помощью дополнительных определений соотношения ПВ/МНО в период сразу после выписки из больницы, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС, включая ЛС природного происхождения. Сюда входят ЛС, предназначенные для краткосрочного применения (например, антибиотики, противогрибковые ЛС, ГКС). Ниже приведены перечни факторов, которые по отдельности или в сочетании могут влиять на ПВ. Однако другие факторы также могут влиять на антикоагулянтный ответ, и приведенные ниже данные имеют только справочный характер.

ЛС и варафрин могут взаимодействовать посредством фармакодинамических или фармакокинетических механизмов. Фармакодинамическими механизмами взаимодействия с варфарином являются синергизм (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин K) и изменение цикла физиологического контроля метаболизма витамина K (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия в основном включают индукцию ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания с белками плазмы крови. Важно отметить, что некоторые ЛС могут взаимодействовать посредством более чем одного механизма.

Следует внимательно изучать описания всех одновременно применяемых ЛС, чтобы получить дополнительную информацию об их взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением.

Обзор лекарственных взаимодействий

Изоферменты CYP450, участвующие в метаболизме варфарина, включают CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более активный S-энантиомер варфарина (60% от общего антикоагуляционного ответа) метаболизируется с участием CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4. Css варфарина определяется метаболизмом S-энантиомера, опосредованным CYP2C9.

Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут усиливать эффект (повышать МНО) варфарина за счет увеличения его экспозиции.

Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут снижать эффект (понижать МНО) варфарина за счет уменьшения его экспозиции.

Следует ожидать приобретенную или наследственную резистентность к варфарину, если для поддержания у пациента соотношения ПВ/МНО в нормальном терапевтическом диапазоне требуются высокие суточные дозы варфарина натрия.

К ЛС с неизвестным взаимодействием с кумаринами следует относиться с осторожностью. При назначении или прекращении приема таких ЛС рекомендуется более частый мониторинг отношения ПВ/МНО.

Кумарины также могут влиять на действие других ЛС. Гипогликемические ЛС (хлорпропамид и толбутамид) и противосудорожные ЛС (фенитоин и фенобарбитал) могут накапливаться в организме в результате нарушения либо их метаболизма, либо выведения.

Сообщалось, что одновременное применение варфарина и тиклопидина может быть связано с развитием холестатического гепатита.

Таблица 2

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия

Название Источник информации1 Эффект Клинический комментарий
НПВПС C, CT Могут влиять на ПВ.
Могут ингибировать агрегацию тромбоцитов.
Могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение, пептическую язву и/или перфорацию.
Могут увеличить риск развития кровотечения		 Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими НПВС, чтобы убедиться, что не требуется изменение дозы антикоагулянтов.
Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении НПВС и варфарина.
Следует соответствующим образом скорректировать дозировку или при необходимости прекратить прием ЛС.
Для получения дополнительной информации о взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением, следует обращаться к описаниям всех одновременно применяемых ЛС
Антикоагулянты CT Могут увеличить риск развития кровотечения Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении данных ЛС с варфарином. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих любое ЛС такого класса одновременно с варфарином. Следует соответствующим образом скорректировать дозировку или при необходимости прекратить прием ЛС
Антиагреганты тромбоцитов CT
Тромболитики C
Ингибиторы обратного захвата серотонина CT
Антибиотики и противогрибковые ЛС CT Могут изменять МНО Поступали сообщения об изменениях МНО у пациентов, принимающих варфарин и антибиотики или противогрибковые ЛС, но клинические фармакокинетические исследования не показали последовательного влияния этих ЛС на концентрацию варфарина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения этих ЛС и варфарина или тщательно контролировать МНО при начале или прекращении приема любого антибиотика или противогрибкового ЛС у пациентов, принимающих варфарин

1 С — конкретный случай (случай из практики, описание единичного случая), CT — клиническое исследование, Т — теоретическое предположение.

Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной увеличения соотношения ПВ или МНО, или риска развития кровотечения

Эндогенные факторы: дискразия крови, рак, коллагеноз сосудов, ХСН, диарея, повышенная температура тела, нарушение функции печени (инфекционный гепатит, желтуха), гипертиреоз, скудный рацион питания, стеаторея, дефицит витамина K.

Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: ингибиторы 5-липоксигеназы, адреностимуляторы, ЛС центрального действия для снижения злоупотребления алкоголем, анальгетики, ингаляционные анестетики, антиандрогены, антиаритмические ЛС, антибиотики1 (пероральные аминогликозиды, парентеральные цефалоспорины, макролиды, в/в пенициллины в высоких дозах, макролиды, тетрациклины), хинолоновые антибактериальные ЛС, сульфаниламиды длительного действия, антикоагулянты, противосудорожные ЛС1, антидепрессанты1, интравагинальные и системные противогрибковые ЛС1, противомалярийные ЛС, противоопухолевые ЛС1, противопаразитарные и антимикробные ЛС1, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антитероидные ЛС1, бета-адреноблокаторы, холелитолитические ЛС, противодиабетические ЛС, пероральные диуретики1, ЛС, регулирующие кислотность желудочного сока и противоязвенные ЛС1, прокинетки, ЛС для лечения подагры, гемореологические ЛС, ЛС для лечения язвенного колита, гепатотоксические ЛС, гипергликемические ЛС, средства экстренной помощи при артериальной гипертензии, снотворные ЛС1, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, гиполипидемические ЛС (фибраты, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , секвестранты желчных кислот)1, ингибиторы МАО, наркотические ЛС пролонгированного действия, ЛС природного происхождения, НПВС (неселективные ингибиторы ЦОГ-2), психостимуляторы, пиразолоны, салицилаты, СИОЗС, адренокортикостероиды, анаболические стероиды (производные 17-алкилтестостерона), тромболитики, тиреоидные средства, противотуберкулезные ЛС, урикозурические ЛС, вакцины, витамины1.

Примерами ЛС, обладающих потенциалом взаимодействия с варфарином, являются: активатор тканевого плазминогена, аллопуринол, аминосалициловая кислота, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азитромицин, безафибрат, бензбромарон, бензилпенициллин (в/в), бензиодарон, бивалирудин, вакцина против вируса гриппа, вальпроат, витамин E, вориконазол, гатифлоксацин, гефитиниб, гемфиброзил, глюкагон, глюкозамин, галотан, гепарин, даназол, даньшень (китайская трава), дезирудин, декстран, декстротироксин, диазоксид, диклофенак, дикумарол, дифлунизал, дисульфирам, доксициклин, зафирлукаст, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, итраконазол, капецитабин, карбоплатин, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, ко-тримаксозол, колестирамин1, лансопразол, лефлуномид, лепирудин, левамизол, левофлоксацин, левотироксин, лиотиронин, ловастатин, медроксипрогестерон, мефенамовая кислота, мегестрол, мемантин, метандиенон, метимазол1, метилдопа, метилпреднизолон, метилфенидат, метилсалицилат (мазь для местного применения), метронидазол, миконазол (интравагинально, перорально, системно1), морицизин1, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, носкапин, офлоксацин, олсалазин, омепразол, орлистат, оксандролон, оксапрозин, оксоламин, оксиметолон, паклитаксел, пантопразол, парацетамол, пароксетин, пентоксифиллин, пиперациллин, пироксикам, прасугрел, правастатин, преднизолон1, пропафенон, пропоксифен, пропранолол, пропилтиоурацил1, рабепразол, ранитидин1, рофекоксиб, рокситромицин, сертралин, симвастатин, станозолол, стрептокиназа, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфинпиразон, сульфизоксазол, сулиндак, тамоксифен, тегафур, телитромицин, тетрациклин, тироид, тикарциллин, тиениловая кислота, тиклопидин, толбутамид, толтеродин, торемифен, трамадол, урокиназа, фенилбутазон, фенитоин1, фенопрофен, фенофибрат, флувастатин, флувоксамин, флуоксетин, флуконазол, флутамид, фторурацил, хенодиол, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат1, хлорпропамид, цефаклор, цефамандол, цефазолин, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид1, циметидин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цизаприд, циталопрам, эконазол, эритромицин, эсциталопрам, эзомепразол, этакриновая кислота, эзетимиб, а также другие ЛС, влияющие на составные компоненты крови, которые могут изменять гемостаз, дефицит питательных веществ, длительная жаркая погода, ненадежные результаты определения ПВ.

1 Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.

Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной снижения параметров ПВ или МНО, или повышения потенциального риска развития тромбоэмболических событий

Эндогенные факторы: отек, гиперлипемия, наследственная резистентность к кумаринам, гипотиреоз, нефротический синдром.

Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: стероидные ингибиторы коры надпочечников, антациды, седативные ЛС, антиаритмические ЛС1, антибиотики1, противосудорожные ЛС1, антидепрессанты1, противогрибковые ЛС системного действия1, антигистаминные ЛС, противоопухолевые ЛС1, нейролептики, антиреоидные средства1, барбитураты, диуретики1, энтеральные БАДы , ингибиторы ферментов, средства для регуляции кислотности желудочного сока и лечения язвенной болезни1, снотворные ЛС1, иммунодепрессанты, гиполипидемические ЛС (секвестранты желчных кислот, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы )1, ЛС природного происхождения, пероральные контрацептивы, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, адренокортикостероиды, противотуберкулезные ЛС1, витамины1.

Примерами ЛС, обладающих потенциалом действия на параметры ПВ или МНО, являются: аминоглутетимид, амобарбитал, апрепитант, азатиоприн, бозентан, бутабарбитал, бутальбитал, витамин C (высокая доза), витамин K, галоперидол, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, колестирамин1, кортикотропин, кортизон, мепробамат, 6-меркаптопурин, метимазол1, морицизин1, нафциллин, паральдегид, пентобарбитал, преднизолон1, примидон, пропилтиоурацил1, ралоксифен, рифампицин, рифапентин, ранитидин1, секобарбитал, спиронолактон, сукральфат, торвастатин, тразодон, фенобарбитал, фенитоин1, фосапрепитант, хлоралгидрат1, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклофосфамид1, этхлорвинол. На эти показатели также оказывают влияние диета с высоким содержанием витамина K, ненадежные результаты определения ПВ.

1 Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.

ЛС природного, в т.ч. растительного происхождения, и на основе растительного сырья

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ЛС природного происхождения и варфарина. Имеется несколько адекватных, хорошо контролируемых исследований, оценивающих потенциал метаболического и/или фармакологического взаимодействия ЛС природного происхождения и варфарина. Из-за недостаточной стандартизации производства ЛС природного происхождения количество активных ингредиентов может варьировать. Это еще больше затрудняет дальнейшую оценку потенциального взаимодействия и влияния на действие антикоагулянтов. Целесообразно установить наблюдение за реакцией пациента путем дополнительного определения соотношения ПВ/МНО в начале или при прекращении приема ЛС природного происхождения.

Сообщалось, что на терапию варфарином влияют следующие ЛС природного происхождения:

— бромелаины, даньшень, дягиль лекарственный (донг квай) (Angelica sinensis), чеснок, а также ЛС на основе гинкго билоба, женьшеня и клюквы чаще всего ассоциируются с повышением воздействия варфарина. Тем не менее, эффекты женьшеня могут быть вариабельными (повышение или снижение эффекта варфарина), следует избегать применения такой комбинации или более тщательно проводить мониторинг;

— коэнзим Q10 (убидекаренон) и зверобой продырявленный чаще всего ассоциируются с уменьшением воздействия варфарина.

Некоторые ЛС природного происхождения могут вызывать кровотечения при применении в качестве монотерапии (например, чеснок и гинкго билоба) и обладать антикоагулянтными, антитромбоцитарными и/или фибринолитическими свойствами. Ожидается, что эти эффекты будут дополнять антикоагулянтные эффекты варфарина. Наоборот, другие ЛС природного происхождения могут обладать коагулянтными свойствами при применении в качестве монотерапии или уменьшать действие варфарина. Некоторые лекарственные растения и продукты питания растительного происхождения (зеленые овощи, такие как брокколи) могут взаимодействовать с варфарином через CYP450 (например, эхинацея, грейпфрутовый сок, гинкго, гидрастис канадский (желтокорень канадский), зверобой продырявленный).

Некоторые ЛС природного происхождения, которые могут влиять на свертываемость крови, перечислены ниже для справки, этот список не следует считать исчерпывающим. Многие ЛС природного происхождения имеют несколько общеупотребительных и научных названий. Перечислены наиболее широко распространенные названия ЛС природного происхождения.

ЛС природного происхождения, содержащие кумарины, с потенциальным антикоагулянтным действием: агримония1 (репешок обыкновенный) (Agrimonia eupatoria), люцерна посевная (Medicago sativa), анисовое семя (Pimpinella anisum), арника (Arnica), ферула вонючая (вонючая камедь) (Asafetida), вахта трилистная (трифоль) (Menyanthes folium)2, пеумус больдо (болдо) (Peumus boldus), бучу (Barosmae boldo), паприка (Capsicum), кассия (александрийский лист)3, сельдерей пахучий (Apium graveolens), ромашка немецкая и римская (Anthemis nobilis), одуванчик лекарственный (Taraxacum officinale)3, пажитник греческий (сенной) (Trigonella foenutn-graecum), хрен обыкновенный (Cochleria armacia), солодка голая (лакрица) (Glycyrrhiza glabra)4, таволга вязолистная2 (Spiraea ulmaria), крапива двудомная (Urtica dioica), петрушка (Carum petroselinum), страстоцвет (пассифлора) (Passiflora edulis), ясень колючий северный (Zanthoxylum americanum), квассия горькая (Quassia amara), клевер красный (Trifolium pratense), донник лекарственный (Melilotus officinalis), ясменник душистый (Galii odorati herba), диптерикс душистый (бобы Тонка) (Dipteryx odorata), морковь дикая (Daucus carota), латук дикий (Lactuca virosa), дягиль лекарственный (донг квай) (Angelica sinensis), конский каштан (Aesculus hippocastanum).

Другие ЛС природного происхождения с антикоагулянтными свойствами: фукус пузырчатый (мелкопузырчатый) (Fucus vesiculosus), кора муравьиного дерева (Tabebuia avellanedae)

ЛС природного происхождения, содержащие салицилат и/или обладающие антиагрегантными свойствами: агримония1, гель алоэ, тополь осинообразный (Populus tremuloides), клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa), калина сливолистная (Viburnum prunifolium), вахта трилистная (трифоль)2, кассия4, гвоздика (Eugenia caryophyllus), клюква, одуванчик лекарственный4, пиретрум девичий (пижма девичья) (Chrysanthemum parthenium), чеснок5 (Allium sativum), сарсапарилла немецкая (German Sarsaparilla), осока песчаная (Carex arenaria), имбирь, гинко билоба, женьшень5 (Panax spp.), солодка3, таволга вязолистная2, лук репчатый5 (Allium cepa), поликосанол, тополь черный (Populi gemmae), сенега (змеиный корень)(Polygala senega), тамаринд индийский (Tamarindus Indica), ива черная (Salix nigra), гаультерия лежачая (Gaultheria procumbens).

ЛС природного происхождения с фибринолитическими свойствами: бромелаины (Bromelainum), перец стручковый3, чеснок5, женьшень (Panax spp.)5, инозитола никотинат, лук репчатый5.

ЛС природного происхождения с коагулянтными свойствами: зеленые овощи, желтокорень канадский (Hydrastis canadensis) (хризантема (Chrysanthemum), омела белая (Viscum album), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium)

1 Содержат кумарины, обладают антиагрегантными свойствами и могут иметь коагулянтные свойства из-за возможного содержания витамина K.

2 Содержат кумарины и салицилаты.

3 Содержат кумарины и обладают фибринолитическими свойствами.

4 Содержат кумарины и обладают антиагрегантными свойствами.

5 Обладают антиагрегантными и фибринолитическими свойствами.

Передозировка

Симптомы: подозрение на развитие кровотечения или явное аномальное кровотечение (например, появление крови в стуле или моче, гематурия, обильное менструальное кровотечение, мелена, петехии, обильные кровоподтеки или постоянная диффузная кровоточивость из поверхностных ран, необъяснимое падение уровня Hb) являются проявлениями гиперантикоагуляции.

Лечение: лечение гиперантикоагуляции проводится с учетом уровня МНО, наличия или отсутствия кровотечения и клинических обстоятельств. Избыточную антикоагуляционную активность можно контролировать путем прекращения применения варфарина и при необходимости путем перорального или парентерального введения витамина K1. Применение витамина K1 снижает ответ на последующую терапию варфарином. Пациенты могут вернуться к тромботическому статусу до лечения после быстрого восстановления повышенного МНО. Возобновление приема варфарина отменяет действие витамина K1 и терапевтическое значение МНО снова может быть достигнуто путем тщательной коррекции дозировки. Если показана быстрая антикоагуляция, для начальной терапии может быть предпочтительнее применение гепарина.

Если незначительное кровотечение прогрессирует до сильного, следует парентерально ввести 5–25 мг (редко до 50 мг) витамина K1. Если необходимо срочно отменить действие варфарина, следует рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или терапию активированным фактором VII.

Использование этих препаратов крови связано с риском развития гепатита и других вирусных заболеваний, применение концентрата протромбинового комплекса и активированного фактора VII также связано с повышенным риском развития тромбоза. Поэтому данные ЛС следует применять только в исключительных случаях или при возникновении жизнеугрожающих кровотечений, вызванных передозировкой варфарина.

Не следует применять препараты очищенного фактора IX, поскольку они не повышают уровни протромбина, фактора VII и X, которые также снижаются вместе с уровнем фактора IX в результате применения варфарина. При значительной кровопотере можно вводить эритроцитарную массу. В/в инфузию крови или плазмы следует тщательно контролировать во избежание развития отека легких у пациентов пожилого возраста или с заболеваниями сердца.

Способ применения и дозы

Перорально, режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от реакции пациента, и доза должна быть скорректирована в соответствии с результатами измерения соотношения ПВ/МНО.

Меры предосторожности

Повышенный риск развития кровотечения

Наиболее серьезным риском, связанным с антикоагулянтной терапией варфарином, является геморрагия, затрагивающая любую ткань или орган. Риск развития кровотечения связан с интенсивностью и длительностью антикоагулянтной терапии. В некоторых случаях развитие кровотечения приводило к полной инвалидности или летальному исходу.

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому при его назначении определенным группам пациентов следует соблюдать дополнительную осторожность. Варфарин может вызвать серьезное или жизнеугрожающее кровотечение. Вероятность кровотечения выше в начальный период терапии и при применении более высоких доз варфарина (что приводит к повышению МНО). Факторы риска развития кровотечения включают высокую интенсивность антикоагулянтной терапии (МНО >4), возраст ≥65 лет, высокую вариабельность МНО, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, анемию, злокачественные новообразования, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих ЛС и длительную терапию варфарином. У всех пациентов, получающих терапию варфарином, следует проводить регулярный контроль МНО. Выявление факторов риска развития кровотечения и определенных генетических вариаций CYP2C9 и VKORC1 у пациентов может увеличить потребность в более частом мониторинге МНО, тщательной коррекции дозы в зависимости от уровня МНО и более короткой по продолжительности терапии, соответствующей клиническому состоянию. Однако поддержание МНО в терапевтическом диапазоне не устраняет риск развития кровотечения. На уровень МНО, который достигается в ходе применения варфарина, оказывают влияние прием сопутствующих ЛС, изменения в рационе питания и другие факторы. Следует проводить более частый мониторинг МНО при начале или прекращении приема других ЛС, в т.ч. растительного происхождения, или при изменении дозировки других ЛС. Пациенты должны быть проинструктированы о мерах профилактики для минимизации риска развития кровотечения и немедленно сообщать лечащему врачу о признаках и симптомах кровотечения.

Показатель МНО >4 не обеспечивает дополнительного терапевтического преимущества у большинства пациентов, но связан с повышенным риском развития патологического кровотечения.

В/м инъекция сопутствующих ЛС должна быть ограничена верхними конечностями, которые обеспечивают возможность легкого доступа для ручной компрессии, осмотра на предмет кровотечения и использования компрессионного бандажа.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, на предмет необходимости изменения дозы антикоагулянта. Помимо специфического взаимодействия, которое может влиять на отношение ПВ/МНО, применение НПВС может ингибировать агрегацию тромбоцитов и вызывать желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву и/или перфорацию.

Некроз тканей

Некроз и/или гангрена кожи и других тканей являются редким, но серьезным риском (<0,1%). Он может быть связан с местным тромбозом и обычно возникает в течение нескольких дней после начала терапии варфарином. В случаях некроза тяжелой степени сообщалось о лечении путем хирургической обработки или ампутации пораженной ткани, конечности, молочной железы или полового члена. В некоторых случаях некроз приводил к полной инвалидности или летальному исходу.

Требуется тщательная клиническая оценка, чтобы определить, вызван ли некроз основным заболеванием. Терапию варфарином следует прекратить, если подозревается, что причиной развития некроза является прием варфарина, а в качестве антикоагулянтной терапии рассмотреть возможность проведения терапии гепарином. Хотя предпринимались различные попытки лечения некроза, ни один метод лечения не был признан одинаково эффективным. Информация о факторах риска приведена ниже. Возможность некроза и другие риски, связанные с применением антикоагулянтов, необходимо сопоставлять с риском развития тромбоза или эмболии при отсутствии лечения. При возникновении некроза применение варфарина следует прекратить. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть применение альтернативных ЛС.

Следует особо подчеркнуть, что лечение каждого пациента должно иметь сугубо индивидуальный подход. Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон, и его действие может зависеть от таких факторов, как прием других ЛС и витамина K. Дозу варфарина следует контролировать путем периодического определения соотношения ПВ/МНО или других подходящих коагуляционных тестов. Определение времени свертывания цельной крови и времени кровотечения не являются эффективными мерами контроля терапии. Гепарин удлиняет ПВ, полученное одноэтапным методом. Рекомендации при одновременном применении гепарина и варфарина приведены ниже («Переход с терапии гепарином»).

На уровень МНО, который достигается в ходе терапии варфарином, оказывают влияние сопутствующие ЛС, изменения в рационе питания и другие факторы. Следует проводить более частый мониторинг МНО при начале или прекращении приема других ЛС, в т.ч. растительного происхождения, или при изменении дозы других ЛС (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать осторожность при применении варфарина в любой ситуации или при наличии любого фактора риска, при которых присутствует дополнительный риск развития кровотечения, некроза и/или гангрены.

Нарушение целостности клубочков

У пациентов с нарушениями целостности клубочков или заболеваниями почек в анамнезе может возникнуть острая почечная недостаточность, возможно, в связи с эпизодами гиперантикоагуляции и гематурии.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия, также известная как кальцифицирующая уремическая артериолопатия, отмечалась у предрасположенных пациентов, в основном с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а также с известными факторами риска, такими как гиперфосфатемия, гиперкальциемия, низкий уровень альбумина в сыворотке крови, или получающих антагонисты витамина K, включая варфарин. При диагностировании кальцифилаксии у таких пациентов прием варфарина следует прекратить, начать специфическую поддерживающую терапию и рассмотреть вопрос о необходимости продолжения альтернативной антикоагулянтной терапии.

Системные атероэмболии и холестериновая микроэмболия

Антикоагулянтная терапия варфарином может усилить высвобождение эмболов из атероматозных бляшек, тем самым увеличивая риск развития осложнений от системной микроэмболии, вызванной холестериновыми бляшками, включая синдром пурпурных пальцев ног. В то время как этот синдром является обратимым, другие осложнения микроэмболизации могут быть необратимыми.

Системная атероэмболия и холестериновая микроэмболия могут проявляться различными признаками и симптомами, такими как синдром пурпурных пальцев ног, сетчатое ливедо, кожная сыпь, гангрена, резкая и интенсивная боль в ноге, стопе или пальцах ног, язвы на стопе, миалгия, гангрена полового члена, абдоминальная боль, боль в боку или спине, гематурия, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, церебральная ишемия, инфаркт спинного мозга, панкреатит, симптомы, симулирующие полиартериит, или любые другие последствия повреждения сосудов вследствие эмболической окклюзии. Наиболее часто поражаются висцеральные органы — почки, затем поджелудочная железа, селезенка и печень. Некоторые случаи прогрессировали до некроза или летального исхода. Если наблюдаются подобные явления, применение варфарина следует прекратить. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть альтернативные ЛС.

Синдром пурпурных пальцев ног представляет собой осложнение приема пероральных антикоагулянтов, характеризующееся темными, пурпурного цвета или покрытыми крапинками пальцами ног, обычно возникающее через 3–10 нед или позже после начала применения варфарина или родственных соединений. Основные признаки этого синдрома включают пурпурный цвет подошвенной поверхности и боковых сторон пальцев ног, который бледнеет при умеренном давлении и исчезает при поднятии ног; боль и болезненную чувствительность пальцев ног, изменение интенсивности цвета с течением времени. Хотя этот синдром обратим, некоторые случаи прогрессируют до гангрены или некроза, что может потребовать удаления пораженного участка или привести к ампутации.

Сильное повышение (>50 с) АЧТВ при отношении ПВ/МНО в требуемом диапазоне было определено как признак повышенного риска развития послеоперационного кровотечения. Оно описано у пациентов с плановыми операциями на тазобедренном суставе и получавших только варфарин.

Назначение антикоагулянтов при приведенных ниже состояниях должно основываться на клинической оценке, в которой риски антикоагулянтной терапии сопоставляются с риском развития тромбоза или эмболизации при отсутствии лечения:

— тяжелая или умеренная печеночная или почечная недостаточность;

— инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как спру (трофические афты, синдром мальабсорбции), или при применении антибиотиков;

— травмы, которые могут привести к развитию внутреннего кровотечения;

— хирургическое вмешательство или травмы, в результате которых образуются большие открытые необработанные поверхности;

— постоянный (венозный) катетер;

— тяжелая или средней тяжести артериальная гипертензия;

— дефицит антикоагулянтного ответа, опосредованного белком C. Варфарин снижает синтез естественных антикоагулянтов, белков C и S. Наследственный или приобретенный дефицит белка С или его кофактора (кофермента), белка S, был связан с некрозом тканей после приема варфарина. Не у всех пациентов с данным заболеванием развивается некроз, некроз тканей встречается и у пациентов, не имеющих данного дефицита. Наследственная резистентность к активированному белку C отмечалась у многих пациентов с венозными тромбоэмболическими нарушениями, но еще не оценивалась как фактор риска развития некроза тканей. Риск, связанный как в отношении рецидивирующего тромбоза, так и в отношении побочных реакций, трудно оценить, поскольку он имеет межиндивидуальную вариабельность. Решение о тестировании и терапии в каждом случае должно приниматься индивидуально. Сообщалось, что сопутствующая антикоагулянтная терапия гепарином в течение 5–7 дней во время начала терапии варфарином может свести к минимуму частоту развития некроза тканей. Терапию варфарином следует прекратить, если подозревается, что варфарин является причиной развития некроза, и рассмотреть возможность терапии гепарином в качестве антикоагулянта;

— хирургия глаза. В хирургии катаракты применение варфарина было связано со значительным увеличением числа мелких осложнений, связанных с блокадой острой иглы и местной анестезии, но не ассоциировалось с потенциально угрожающими зрению геморрагическими послеоперационными осложнениями. Поскольку прекращение или снижение дозы варфарина натрия может привести к серьезным тромбоэмболическим осложнениям, решение о прекращении применения варфарина перед относительно менее инвазивной и сложной операцией на глазах, такой как хирургия хрусталика, должно основываться на рисках антикоагулянтной терапии, сопоставленных с ее преимуществами;

— заболевания, влияющие на микрососудистую систему или микроциркуляцию, такие как истинная полицитемия, васкулит и тяжелый диабет;

— скудный рацион питания;

— дефицит витамина K;

— повышенное потребление витамина K;

— наследственная резистентность к варфарину.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения

Не следует применять варфарин в качестве начальной терапии у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией и тромбоцитопенией с синдромом тромбоза. Случаи ишемии, некроза и гангрены конечностей возникали у пациентов с этими состояниями, когда лечение гепарином прекращалось и начиналась или продолжалась терапия варфарином, особенно при применении высоких начальных доз. У некоторых пациентов последствия включали ампутацию пораженной области и/или летальный исход. У пациентов с вызванной гепарином тромбоцитопенией и ТГВ следует рассмотреть возможность применения альтернативной антикоагулянтной терапии. Лечение варфарином может быть рассмотрено после нормализации числа тромбоцитов.

Переход с терапии гепарином

Поскольку антикоагулянтный эффект варфарина проявляется с задержкой, для быстрого его достижения предпочтительнее вначале использовать гепарин. Переход на применение варфарина может начаться одновременно с терапией гепарином или быть отложен на 3–6 дней. Чтобы обеспечить непрерывную антикоагулянтную терапию, рекомендуется продолжать терапию гепарином в полной дозе и совмещать терапию варфарина с гепарином в течение 4–5 дней, пока применение варфарина не приведет к желаемому терапевтическому ответу, определяемому по соотношению ПВ/МНО. Когда варфарин обеспечит желаемое соотношение ПВ/МНО или активность протромбина, применение гепарина можно прекратить.

Варфарин натрия может повышать АЧТВ даже в отсутствие гепарина. В начале применения варфарина его влияние на антикоагулянтную терапию гепарином имеет минимальное клиническое значение.

Поскольку гепарин может влиять на ПВ, у пациентов, получающих одновременно гепарин и варфарин, следует анализировать кровь для определения соотношения ПВ/МНО как минимум через 5 ч после последнего в/в введения болюсной дозы гепарина или через 4 ч после прекращения непрерывной в/в инфузии гепарина, или через 24 ч после последней п/к инъекции гепарина.

Стоматологические и хирургические процедуры или операции

Ведение пациентов, которым показаны стоматологические и хирургические процедуры или операции, требует тесного сотрудничества лечащего врача с хирургами и стоматологами. Определение соотношения ПВ/МНО рекомендуется проводить непосредственно перед любой стоматологической или хирургической процедурой или операцией. У пациентов, проходящих минимально инвазивные процедуры (малоинвазивные операции), которые должны получать антикоагулянтную терапию до, во время или сразу после этих процедур, коррекция дозы варфарина для поддержания соотношения ПВ/МНО на нижней границе терапевтического диапазона может безопасно обеспечить продолжение антикоагулянтной терапии. Место операции должно быть достаточно ограниченным и доступным, чтобы можно было эффективно использовать местные процедуры для гемостаза. В этих условиях стоматологические и хирургические процедуры или операции могут выполняться без повышенного риска развития кровотечения. Некоторые стоматологические или хирургические процедуры или операции могут потребовать прерывания применения или изменение дозы варфарина. Следует тщательно взвешивать соотношение польза-риск при прекращении приема варфарина даже на короткий период времени.

Лабораторный контроль

ПВ следует определять ежедневно после введения начальной дозы до тех пор, пока результаты МНО не стабилизируются в терапевтическом диапазоне. Интервалы между последующими определениями МНО должны быть основаны на суждении врача о добросовестности пациента и его ответе на терапию варфарином. Приемлемые интервалы между определениями МНО обычно находятся в диапазоне 1–4 нед после определения стабильной дозировки.

Для обеспечения надлежащего контроля рекомендуется проводить дополнительные тесты ПВ при изменении лекарственных форм варфарина, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС. Безопасность и эффективность применения варфарина можно повысить за счет повышения качества лабораторного контроля. По имеющимся данным, при обычном мониторинге пациенты находятся в терапевтическом диапазоне только 33–64% времени. Время нахождения в терапевтическом диапазоне значительно выше (56–93%) у пациентов, находящихся под наблюдением в лечебно-профилактических учреждениях.

При переходе на другую форму варфарина особое внимание необходимо уделять контролю МНО. Выход МНО за пределы терапевтического диапазона может привести к серьезным клиническим последствиям, таким как недостаточная эффективность, ведущая к тромбоэмболическому инсульту или инфаркту миокарда, если значения МНО низкие, и внутричерепному кровотечению — если они высокие.

ВТЭ (включая ТГВ и ТЭЛА)

Для пациентов с первым эпизодом ТГВ или ТЭЛА, вызванным преходящим фактором риска, обычно рекомендуется применение варфарина в течение 3 мес. Пациентам с первым эпизодом идиопатической ТГВ или ТЭЛА обычно рекомендуется принимать варфарин не менее 6–12 мес. Для пациентов с двумя или более эпизодами подтвержденной лабораторно-инструментальными методами ТГВ или ТЭЛА рекомендуется бессрочное лечение варфарином. Для пациентов со специфическими факторами риска, подтвержденными лабораторно-инструментальными методами (анализ на антифосфолипидные антитела), рекомендуемая продолжительность применения варфарина указана в действующих рекомендациях по лечению.

Доза варфарина должна быть скорректирована для поддержания целевого МНО на уровне 2,5 (диапазон МНО от 2 до 3) в течение всего периода лечения.

Фибрилляция предсердий

В пяти клинических исследованиях оценивалось действие варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Результаты этих исследований показали, что эффект варфарина в снижении тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, были схожими как при умеренно высоком (2–4,5), так и при низком (1,4–3) МНО. При низком МНО наблюдалось значительное снижение числа незначительных кровотечений. Адекватных и хорошо контролируемых исследований в популяциях с фибрилляцией предсердий и пороком клапанов сердца не проводилось. Хотя в клинических исследованиях использовался широкий диапазон доз варфарина, более позднее исследование показывает, что у пациентов с фибрилляцией предсердий антикоагулянтная профилактика эффективна при МНО от 2 до 3. Исследование также показывает, что риск развития тромбоэмболического инсульта может существенно возрасти при МНО менее 2. Значение МНО не должно превышать 4, чтобы снизить риск развития кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов.

Пероральные антикоагулянты рекомендуются пациентам с персистирующей или пароксизмальной фибрилляцией предсердий без клапанного порока, но с высоким риском развития эмболического инсульта, т.е. при наличии любого из следующих признаков: предшествующий ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия, возраст >75 лет, умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия в анамнезе или сахарный диабет. Для пациентов с более низким риском требуется индивидуальное лечение. Пациентам с фибрилляцией предсердий и пороками клапанов сердца, особенно со стенозом митрального клапана, рекомендуется антикоагулянтная терапия. Для пациентов с мерцательной аритмией и протезами клапанов сердца требуется антикоагулянтная терапия с повышением целевого МНО, с добавлением или без добавления ацетилсалициловой кислоты, в зависимости от факторов риска, связанных с замененным клапаном или присущих пациенту.

Перенесенный инфаркт миокарда

Для большинства пациентов после инфаркта миокарда, не относящихся к группе высокого риска, антитромботическая терапия должна состоять только из приема ацетилсалициловой кислоты. У пациентов с острым коронарным синдромом, которым была проведена реваскуляризация путем чрескожного коронарного вмешательства, обычно добавляют клопидогрел. Для пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда, включая пациентов с обширным (крупноочаговым) передним инфарктом миокарда, выраженной сердечной недостаточностью, внутрисердечным тромбом, видимым при эхокардиографии, или с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии варфарином умеренной интенсивности (МНО 2–3) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (100 мг/сут) в течение 3 мес после инфаркта миокарда.

Другие меры предосторожности

Необходимо периодическое определение соотношения ПВ/МНО или другого подходящего теста на свертываемость крови.

Сообщалось о развитии аллергических реакций, реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций легкой и тяжелой степени.

Сообщалось о снижении терапевтического ответа на варфарин у пациентов с приобретенной или наследственной резистентностью к варфарину. Преувеличенные терапевтические ответы были зарегистрированы у других пациентов.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью могут быть более чувствительны к варфарину натрия, что требует более частого лабораторного контроля и снижения дозы варфарина.

Одновременное применение антикоагулянтов и стрептокиназы или урокиназы не рекомендуется и может быть опасным.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения варфарина у детей младше 18 лет в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не установлены. Однако документально подтверждено применение варфарина у детей для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования варфарина не проводились ни в одной педиатрической популяции, поэтому оптимальная дозировка, безопасность и эффективность у таких пациентов неизвестны. Применение варфарина натрия в педиатрии основано на опыте применения у взрослых, а также на доступных ограниченных педиатрических данных из обсервационных исследований и реестров пациентов. Педиатрическим пациентам, получающим варфарин, следует избегать любых видов деятельности или занятий спортом, которые могут привести к травматическим повреждениям.

В процессе развития системы гемостаза у младенцев и детей наблюдается изменение физиологии тромбообразования и реакции на антикоагулянты. Дозирование варфарина в педиатрической популяции зависит от возраста пациента, при этом у младенцев обычно требуются самые высокие, а у подростков — самые низкие дозы на единицу массы тела для поддержания целевого МНО. В связи с высокой вариабельностью потребности в варфарине, связанной с возрастом, приемом сопутствующих ЛС, рационом (режимом) питания и имеющимися заболеваниями, целевых значений МНО у педиатрических пациентов с трудом удается достичь и поддерживать, поэтому рекомендуется более частый мониторинг МНО. В педиатрических обсервационных исследованиях и реестрах пациентов частота развития кровотечения варьировала в зависимости от популяции и вида лечебно-профилактического учреждения.

Младенцы и дети, получающие питание с добавлением витамина K, включая детские смеси, могут быть устойчивы к терапии варфарином, в то время как младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут быть более чувствительны к терапии варфарином.

Пожилой возраст и/или ослабленные пациенты. Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют больший, чем ожидается, ответ ПВ/МНО на антикоагулянтное действие варфарина.

Варфарин противопоказан любым неконтролирующим себя пациентам с состояниями, связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования, такими как сенилизм (старческое слабоумие), алкоголизм, психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина пожилым и/или ослабленным пациентам в любой ситуации или физическом состоянии, когда существует дополнительный риск развития кровотечения. Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять низкие начальные и поддерживающие дозы варфарина.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью, принимающие варфарин, должны быть проинструктированы о необходимости более тщательного контроля МНО.

Описание проверено

  • Лобанова Елена Георгиевна
    (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)

    Опыт работы: более 30 лет

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

  • Главная
  • Каталог продукции
  • Варфарин Штада (таблетки)


Лекарственное средство

Варфарин Штада

Инструкция по применению Варфарин Штада (таблетки)

Идентификация и классификация

Международное непатентованное название

Состав

Действующее вещество: варфарин натрия — 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон К30, магния стеарат.

Описание

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство непрямого действия

Фармакологические свойства

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакологические свойства. Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения:

Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети:

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

I. День 1 Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4, если значение МНО:

от 1 до 1,3

от 1,4 до 1,9

от 2,0 до 3,0

от 3,1 до 3,5

> 3,5 		Действия:

Повторить ударную дозу;

50 % от ударной дозы;

50 % от ударной дозы;

25 % от ударной дозы;

прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Поддержание, если значение МНО:

от 1 до 1,3

от 1,4 до 1,9

от 2,0 до 3,0

от 3,1 до 3,5

> 3,5 		Действия (недельная доза):

Повысить дозу на 20 %;

Повысить дозу на 10 %;

Без изменений;

Снизить дозу на 10 %;

Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Пожилые люди:

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей.

Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:

Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта — см. раздел «Передозировка»).

Определить МНО за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.
Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают:
— за 5 дней до операции, если МНО > 4,0
— за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0
— за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0
Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочное действие

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности – MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Частота

Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:

Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто:

Рвота, тошнота, диарея

Очень редко:

Мелена

Частота неизвестна:

Боль в животе (вторичная по отношению к кровотечению) и гематемезис

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко:

Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд

Частота неизвестна:

Кальцифилаксия, эритематозные бляшки, приводящие к экхимозу

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто:

Кровоточивость (в различных органах)

Редко:

Синдром фиолетового пальца

Очень редко:

Холестериновая эмболия

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто:

Гиперчувствительность

Нарушения со стороны печени

Редко:

Повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха

Нарушения со стороны почек и мочевых путей

Частота неизвестна:

нефропатия, связанная с применением антикоагулянтов (см. раздел «Особые указания»)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Частота неизвестна:

Лихорадка

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого показателя. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого показателя, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать содержание гемоглобина и МНО.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, диарея.

Некрозы. Кумариновый некроз – редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена СYP2C9 и VKORC1.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого показателя. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и прием активированного угля в течение 1 часа после приема препарата, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке:

В случае незначительного кровотечения
 

МНО

Рекомендации

< 5,0

Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО

5,0 — 9,0

Пропустить 1 — 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО.

ЛИБО:

Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах

1-2,5 мг перорально.

> 9,0

Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах

3,0-5,0 мг перорально.

Показана отмена препарата

МНО

Рекомендации

5,0 — 9,0 —

планируется операция

Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции)

> 20,0 или сильное кровотечение

Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

При необходимости повторное введение витамина К каждые

12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина

Название

Возможный механизм

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Колестирамин

Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан

Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт 

Апрепитант

Индукция преобразования варфарина в CYP2C9. 

Месалазин

Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат

Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Дерматологические лекарственные средства

Гризеофульфин

Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды

Возможность снижения активности варфарина.

Противоинфекционные лекарственные средства

Диклоксациллин

Усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин

Усиление метаболизма варфарина.

Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. 

Противовирусные средства 

(невирапин, ритонавир)

Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9

Нафциллин

Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей

Феназон

Индукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб

Механизм взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему

Барбитураты 

(например, фенобарбитал)

Усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства 

(карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон, фенитоин)

Усиление метаболизма варфарина. 

Антидепрессанты (тразодон, миансерин)

В четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид

Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид

Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Цитостатики

Аминоглютетимид

Усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн

Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина

Меркаптопурин

Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан

Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин

Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Диуретики

Спиронолактон, хлорталидон

Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Средства народной медицины

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение

2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его показатель может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng)

Вероятна индукция преобразования варфарина в печени.

Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания

Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах  

(например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Ослабляют действие варфарина. 

Витамины

Витамин С

Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К

Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. 

Лекарственные средства, усиливающие эффект варфарина

Название

Возможный механизм

Лекарственные средства, влияющие на кровь и органы кроветворения

Абциксимаб

Тирофибан

Эптифибатид

Клопидогрел

Гепарин

Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.

Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ

Циметидин

Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. 

Омепразол

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. 

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Амиодарон

Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота

Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. 

Гиполипидемические средства

(флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат)

Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3A4.

Пропафенон

Снижение метаболизма варфарина.

Хинидин

Снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид

Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин

Усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол

Усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин

Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать МНО.

Дипиридамол

Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).

Дерматологические лекарственные средства

Миконазол 

(в том числе в форме геля для полости рта)

Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.

Мочеполовая система и половые гормоны

Стероидные гормоны – анаболические средства и/или андрогены

(даназол, тестостерон)

Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза

Гормоны для системного применения

Средства, влияющие на функцию щитовидной железы

Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоподагрические лекарственные средства

Аллопуринол

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон

Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.

Противоинфекционные лекарственные средства

Пенициллины в больших дозах

(клоксациллин, амоксициллин)

Возможность повышения вероятности кровотече-ния, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины

Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол)

Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны 

(ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота)

Снижение метаболизма варфарина.

Макролиды

(азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин)

Снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства

(флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, вориконазол)

Снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол

Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим)

Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол-триметоприм

Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из связи с белками.

Противовоспалительные лекарственные средства

Преднизолон/преднизон

Ингибирование метаболизма варфарина

Антигельминтные лекарственные средства

Левамизол

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противокашлевые лекарственные средства центрального действия

Кодеин

Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей

Ацетилсалициловая кислота

Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ограничение метаболизма варфарина.

НПВП – азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2)

Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9.

Лефлуномид

Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. 

Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после

1 – 2 недель постоянного приема)

Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).

Фенилбутазон

Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из связи с белками. Данную комбинацию следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен)

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)

Вытеснение варфарина из связи с белками, снижение метаболизма варфарина.

Трамадол

Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4.

Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

(флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)

Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из связи с альбумином.

Хлоралгидрат

Механизм взаимодействия неизвестен.

Цитостатики

Фторурацил

Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин.

Капецитабин

Снижение изоферментов CYP2C9.

Иматиниб

Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид

Подавление CYP3A4.

Тамоксифен

Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат

Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.

Тегафур

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид

Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Цитотоксические лекарственные средства

Этопозид

Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Иммуномодуляторы

Альфа- и бета-интерферон

Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Лекарственные средства для лечения зависимости

Дисульфирам

Снижение метаболизма варфарина.

Диуретики

Метолазон

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы

Зафирлукаст

Повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Гипогликемические лекарственные средства

Троглитазон

Снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Вакцины

Противогриппозная вакцина

Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противомалярийные лекарственные средства

Прогуанил

Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания

Клюква

Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9. 

Тонизирующие напитки, содержащие хинин

Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени 

проагулянтных факторов хинином.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza)

Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Лекарственные средства, снижающие или усиливающие эффект варфарина

Название

Возможный механизм

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Дизопирамид

Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина.

Биологически активные добавки

Коэнзим-Q10

Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К. 

Прочие вещества

Алкоголь (этанол)

Ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Глюкозамин

(репарации тканей стимулятор)

Может увеличивать МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Необходимо контролировать пациентов в момент начала и завершения лечения глюкозамином.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины.

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2 — 3 недели от начала терапии.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование МНО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой показатель МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

Пациенты с некоторыми мутациями в гене, кодирующем VKORC1, имеют повышенную чувствительность к варфарину и должны получать пониженную поддерживающую дозу (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина.

Пациенты с некоторыми мутациями в гене, кодирующем VKORC1, имеют повышенную чувствительность к варфарину и должны получать пониженную поддерживающую дозу (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до
20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с нарушенной целостностью клубочков или с заболеваниями почек в анамнезе может возникнуть острое повреждение почек, возможно, в связи с эпизодами избыточного угнетения свёртываемости крови и гематурией. Сообщалось о нескольких случаях нефропатии у пациентов без заболевания почек в анамнезе. Пациентам с МНО, превышающим терапевтический диапазон и гематурией, рекомендуется тщательный мониторинг с оценкой функции почек (включая микроскопические исследования).

У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний.

Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтвержденной кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Варфарин не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

или

По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. Часть этикетки прикреплена к флакону специальной липкой лентой, которая позволяет приподнимать этикетку. Инструкция по применению сделана в виде складывающегося листка, помещенного под подвижную часть этикетки, край инструкции фиксирован к флакону.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Компания-владелец РУ

ШТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия
Штадаштрассе 2-18, 61118, Бад-Фильбель

Производитель

Орифарм Мануфэкчуринг Поланд
Сп. з о.о., Польша
12, ул. Ксенства Ловицкего,
99-420 Лышковице, Польша
Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland
12 Ksiestwa Lowickiego St.,
99-420 Lyszkowice, Poland

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «Нижфарм», Россия
603105, г. Нижний Новгород, ул. Салганская, д. 7
Тел.: (831) 278-80-88;
Факс: (831) 430-72-28
E-mail: med@stada.ru

Адрес аптеки или её название

АПРЕЛЬ, АНДРЕЕВКА, стр. 22
Здравсити, АНДРЕЕВКА, Ветеран Вооруженных Сил
пн-пт: 08:00 — 22:00
сб-вс: 09:00 — 21:00

Планета Здоровья, АНИЧКОВО, д. 1, корп. пом 20
Аптека 36,6, АНДРЕЕВКА, Жилинская, д. 1, стр. 1
Аптека Алоэ, АНДРЕЕВКА, Жилинская, стр. 1
Весна. Апрель, АПРЕЛЕВКА, Апрелевская, д. 85
Планета Здоровья, АПРЕЛЕВКА, Цветочная аллея, д. 11
Планета Здоровья, БАЛАШИХА, Андрея Белого, д. 1
Магнит Аптека, АПРЕЛЕВКА, Комсомольская, д. 5
Эврика, АПРЕЛЕВКА, Горького, д. 2, а

Довольны ли вы качеством продукта Варфарин Штада (таблетки)?

Довольны ли вы качеством продукта Варфарин Штада (таблетки)?
Расскажите, что произошло?
Не устраивает качество продукта
Возникла нежелательная реакция
Сомневаюсь в подлинности препарата
Отсутствует терапевтический эффект

Заполните форму «Сообщить о проблеме», чтобы мы связались с вами в самое ближайшее время и помогли!»

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Weissgauff tdw 5035 d slim инструкция
  • Как стать блоггером пошаговая инструкция в инстаграмме
  • Concept бальзам оттеночный пепельный блонд инструкция
  • Как собрать электрощиток в гараже 220в с счетчиком своими руками пошаговая инструкция
  • Soocas w3 pro инструкция на русском языке