Трикафта инструкция по применению при муковисцидозе — Инструкции по применению и эксплуатации

Трикафта (Trikafta) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Трикафта

💊 Состав препарата Трикафта

✅ Применение препарата Трикафта

📅 Условия хранения Трикафта

⏳ Срок годности Трикафта

Препарат отпускается по рецепту

Температура хранения: от 2 до 30 °С

Описание лекарственного препарата

Трикафта
(Trikafta)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2025
года, дата обновления: 2025.01.29

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Условия хранения
Срок годности
Условия отпуска из аптек
Контакты для обращений

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

САНОФИ РОССИЯ АО
(Россия)

Код ATX:

R07AX32

(Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор)

Активные вещества

ивакафтор

(ivacaftor)

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
тезакафтор

(tezacaftor)

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
элексакафтор

(elexacaftor)

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственные формы

Препарат отпускается по рецепту

Трикафта

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 37.5 мг+25 мг+50 мг и 75 мг: 84 шт.

рег. №: ЛП-(002512)-(РГ-RU)
от 13.06.23
— Бессрочно

Дата переоформления: 12.10.23

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 75 мг+50 мг+100 мг и 150 мг: 84 шт.

рег. №: ЛП-(002512)-(РГ-RU)
от 13.06.23
— Бессрочно

Дата переоформления: 12.10.23

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Трикафта

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой (37.5 мг+25 мг+50 мг и 75 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, капсулоподобной формы, с гравировкой «T50» на одной стороне и гладкие с другой.

^# каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора — 37.5 мг, гипромеллозы ацетата сукцината — 9.14 мг и натрия лаурилсульфата — 0.24 мг; тезакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из тезакафтора — 25 мг и гипромеллозы — 6.25 мг; элексакафтор — 50 мг.

Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай оранжевый*.

* опадрай оранжевый содержит: гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, титана диоксид (E171), тальк, краситель железа оксид желтый (E172(iii)), краситель железа оксид красный (E172(ii)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, капсулоподобной формы, с надписью «V75» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

^## каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора — 75 мг, гипромеллозы ацетата сукцината — 18.28 мг и натрия лаурилсульфата — 0.47 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай II синий**, воск карнаубский.
Состав чернил: опакод черный***.

** опадрай II синий содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол (ПЭГ) 3350, тальк, краситель синий №2 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе индигокармина (E132).
*** опакод черный содержит: шеллак, изопропиловый спирт, краситель железа оксид черный (E172(i)), н-бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

21 шт. — вкладыши (4) — пачки картонные^×.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой (75 мг+50 мг+100 мг и 150 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, капсулоподобной формы, с гравировкой «T100» на одной стороне и гладкие с другой.

^& каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой оранжевого цвета, содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора — 75 мг, гипромеллозы ацетата сукцината — 18.28 мг и натрия лаурилсульфата — 0.47 мг; тезакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из тезакафтора — 50 мг и гипромеллозы — 12.5 мг; элексакафтор — 100 мг.

Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай оранжевый*.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, капсулоподобной формы, с надписью «V150» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

^&& каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора — 150 мг, гипромеллозы ацетата сукцината — 36.56 мг и натрия лаурилсульфата — 0.94 мг.

Состав оболочки: опадрай II синий**, воск карнаубский.
Состав чернил: опакод черный***.

21 шт. — вкладыши (4) — пачки картонные^×.

^× набор таблеток (21 шт.), состоящий из 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в двух блистерных стрипах, в сложенном втрое кармашке картонном для блистера; по 4 сложенных втрое кармашка для блистера в пачке картонной. Каждая ежемесячная пачка картонная запечатана 2 защитными пленками от вскрытия.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности. Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышения функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Анализ транспорта ионов хлора в CFTR в клетках щитовидной железы крысы Фишера (FRT), экспрессирующих мутантный CFTR

Реакцию транспорта ионов хлора мутантного белка CFTR на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор определяли в ходе электрофизиологических исследований в камере Уссинга с использованием клеточных линий FRT, трансфицированных отдельными мутациями CFTR. Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации CFTR, что приводило к доставке белка CFTR на поверхность клетки.

В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора CFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10% по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в CFTR-опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.

В таблице 1 перечислены чувствительные мутации CFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10% по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 1. Перечень мутаций гена CFTR, чувствительных к препарату Трикафта

* F508del является чувствительной мутацией CFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro.

† Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.

Фармакодинамика

Оценка концентрации хлоридов в потовой жидкости

В Исследовании 1 (пациенты с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, что приводило либо к отсутствию белка CFTR, либо белок CFTR не был чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем и сохранялось в течение 24 недель терапии. В Исследовании 2 (пациенты, гомозиготные по мутации F508del) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем. В Исследовании 3 (пациенты в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготные по мутации F508del или гетерозиготные по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) среднее абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня в течение 24 недель составило –60.9 ммоль/л (95% ДИ: –63.7, -58.2).

Электрофизиология сердца

При приеме доз, превышающих максимальную рекомендуемую дозу элексакафтора в 2 раза, а тезакафтора и ивакафтора — в 3 раза, клинически значимого увеличения интервалов QT/QT_c у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность

Эффективность препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше оценивали в ходе 2 контролируемых исследований с применением двойного слепого метода (Исследования 1 и 2).

Исследование 1 представляло собой 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода у пациентов с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтор + тезакафтор. Промежуточный анализ планировали провести, когда не менее 140 пациентов завершат терапию продолжительностью 4 недели и не менее 100 пациентов завершат терапию продолжительностью 12 недель.

Исследование 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода с активным контролем пациентов, гомозиготных по мутации F508del. Пациенты получали ивакафтор 150 мг с интервалом 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 раз/сут в течение 4-недельного открытого периода приема, а затем их разделили на группы и определили дозы приема препарата Трикафта или ивакафтора 150 мг с интервалом 12 ч/тезакафтора 100 мг 1 раз/сут в течение 4-недельного двойного слепого периода терапии.

Участники Исследований 1 и 2 имели подтвержденный диагноз муковисцидоз и как минимум одну мутацию F508del. Пациенты отказались от любой предыдущей терапии модулятором CFTR, но продолжали другие стандартные методы терапии муковисцидоза (например, бронхолитики, ингаляционные антибиотики, дорназа альфа и гипертонический раствор NaCl). При скрининге пациенты имели ОФВ₁% д.в. в диапазоне от 40 до 90%. Пациенты с анамнезом колонизации микроорганизмами, ассоциированными с более быстрым снижением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или у которых на скрининге были отмечены отклонения биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ ≥3×ВГН или общий билирубин ≥2×ВГН) были исключены из исследований. Участники Исследований 1 и 2 соответствовали критериям отбора для 96-недельного дополнительного открытого исследования.

Исследование 1

В Исследовании 1 приняли участие 403 пациента (200 пациентов — группа препарата Трикафта, 203 — группа плацебо) с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (средний возраст — 26.2 года). Исходное среднее значение ОФВ₁% д.в. составляло 61.4% (диапазон: 32.3%, 97.1%). В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе промежуточного анализа, было взято среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. В окончательном анализе у 403 пациентов, которые завершили 24-недельное исследование, оценили все основные вторичные конечные точки, в т.ч. абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на протяжении 24 недель; абсолютное изменение содержания хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня на 4-й неделе и на 24-й неделе; количество легочных обострений на 24-й неделе; абсолютное изменение ИМТ относительно исходного уровня на 24-й неделе и абсолютное изменение показателя респираторного домена CFQ-R (показатель респираторных симптомов, актуальных для пациентов с муковисцидозом, таких как кашель, отделение мокроты и затрудненное дыхание) относительно исходного уровня на 4-й неделе и на протяжении 24 недель.

Из 403 пациентов, включенных в промежуточный анализ, разница в среднем абсолютном изменении ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентов, принимающих плацебо, на 4-й неделе составила 13.8 процентных пункта (95% ДИ: 12.1, 15.4; p< 0.0001).

Разница между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентами, принимающих плацебо, для среднего абсолютного изменения ОФВ₁% д.в. от исходного уровня за 24 недели составила 14.3 процентных пункта (95% ДИ: 12.7, 15.8; p< 0.0001). Улучшение среднего значения ОФВ₁% д.в. наблюдалось при первой оценке на 15-й день и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. рис. 1). Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, исходного уровня ОФВ₁% д.в., пола и географического региона. См. таблицу 2 сводных первичных и основных вторичных результатов Исследования 1.

В Исследовании 1 приняли участие 18 пациентов, принимавших препарат Трикафта с ОФВ₁% д.в. 40 на исходном уровне. Безопасность и эффективность в этой подгруппе были сопоставимы с теми, которые наблюдались в общей популяции.

Таблица 2. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности (Исследование 1)

ОФВ₁% д.в. — объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;

ДИ — доверительный интервал;

CFQ-R — пересмотренная анкета по муковисцидозу;

ИМТ — индекс массы тела;

*Разница в терапии оценивалась по критериям эффективности в отношении изменений ОФВ1 % д.в., концентрации хлорида в потовой жидкости, CFQ-R и ИМТ; отношение частот принято в качестве критерия эффективности для оценки количества легочных обострений;

**Первичные конечные точки определяли по результатам промежуточного анализа у 403 пациентов;

^#Основные вторичные конечные точки проверили в ходе выполнения окончательного анализа у 403 пациентов;

^‡Легочное обострение определяли как изменение антибактериальной терапии (в/в, ингаляционное или пероральное), для которого характерны 4 и более из 12 заранее определенных сино-легочных признаков/симптомов;

^$Количество легочных обострений (частота событий в год, рассчитанная, исходя из продолжительности года — 48 недель) в группе препарата Трикафта составило 41 (0.37) и 113 (0.98) в группе плацебо.

Рис.1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ₁% д.в. при каждом визите (Исследование 1)

Исследование 2

В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (средний возраст — 28.4 года). Среднее значение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9% (диапазон: 35.0%, 89.0%). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена CFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия препаратом Трикафта по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ 1% д.в. на 10.0 процентных пунктов (95% ДИ: 7.4, 12.6; p< 0.0001). Улучшение среднего показателя ОФВ₁% д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ₁% д.в. и географического региона. См. таблицу 3 сводных первичных и основных вторичных результатов.

Таблица 3. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности, полная выборка (исследование 2)

ОФВ₁% д.в. — объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;

ДИ -доверительный интервал;

CFQ-R -пересмотренная анкета по муковисцидозу;

*Исходный уровень для первичных и основных вторичных конечных точек определяли как окончание 4-недельного периода приема ивакафтора/тезакафтора;

^#Режим дозирования: ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов/тезакафтор 100 мг 1 р/сут.

Пациенты детского возраста

На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность препарата Трикафта для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, имеющих хотя бы одну мутацию F508del гена CFTR или мутацию гена CFTR, которая является чувствительной, была подтверждена. Применение препарата Трикафта по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствующим требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 до 12 лет (исследование 3). В ходе этих исследований всего 138 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет) получали препарат Трикафта, в т.ч.:

Исследование 1 — 56 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к белку CFTR, который не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору;
Исследование 2 — 16 подростков в возрасте от 12 до 18 лет, гомозиготных по мутации F508del;
в Исследовании 3 приняли участие 66 детей в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору.

Эффективность препарата Трикафта у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов в возрасте от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и пациентов в возрасте 12 лет и старше. Безопасность препарата Трикафта в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии — 9.3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (Исследование 3). Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в Исследовании 1.

Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей с МВ в возрасте младше 6 лет не установлены.

Данные доклинических исследований

Беременность

В исследованиях развития эмбриона и плода (EFD) на животных пероральное введение элексакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было продемонстрировано тератогенного или неблагоприятного воздействия на развитие при дозах, которые приводили к воздействию на материнский организм, и которое у крыс приблизительно в 2 раза превышало воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD — Maximum Recommended Human Dose) и в 4 раза – у кроликов (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита (для крыс) и AUC элексакафтора (для кроликов). Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало тератогенности или развития нежелательных реакций при воздействии в дозах, которые оказывали влияние на материнский организм, и которые у крыс приблизительно в 3 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека и в 0.2 раза у кроликов (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ). Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций воздействия, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем MRHD соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозах, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 раз, примерно в 1 раз и в 3 раза сильнее, чем воздействие MRHD, соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(-ов)) (см. данные), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.

Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные исследований на животных

Ивакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 5 и 14 раз соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышающей MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию в 5 раз, превышающую экспозицию при MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.

Тезакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 3 и 0.2 раза соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно 1 раз вызвала большее воздействие, чем MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/сут). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышающее воздействие MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/сут для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Элексакафтор. В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 раз MRHD (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь у самки дозы до 40 мг/кг/сут). Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥25 мг/кг/сут, при которых воздействие на материнский организм превышало MRHD в 4 раза. В исследовании EFD на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышающей MRHD (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследовании пре- и постнатального развития (PPND) у беременных крыс, получавших дозу с 6 дня беременности по 18 день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше MRHD на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита). Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Лактация

Ивакафтор. Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ¹⁴C-ивакафтора лактирующим крысам через 9–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-ивакафтора в молоке была примерно в 1.5 раз выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0-24 ч}).

Тезакафтор. Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ¹⁴C-тезакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Элексакафтор. Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ¹⁴C-элексакафтора лактирующим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-элексакафтора в молоке была примерно в 0.4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или ухудшения фертильности при применении комбинации ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора не проводилось, однако отдельные исследования ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора описаны ниже.

Ивакафтор. Двухлетние исследования проводили на мышах CD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут соответственно (примерно эквивалентно 2- и 7-кратному MRHD соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 7 и 5 раз соответственно MRHD, основанный на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при дозе 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 5 раз MRHD на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) при применении у самок до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут были связаны с тяжелой токсичностью.

Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше MRHD на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Элексакафтор. Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при дозе 50 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе.

Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo.

Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при дозе 55 мг/кг/сут и самок крыс при дозе 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает MRHD соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита). Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при дозе 35 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает MRHD (на основе суммированных AUC элексакафтора и его метаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при дозе 75 мг/кг/сут и у самок при дозе 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает MRHD (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).

Данные о токсичности у неполовозрелых животных

Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7 по 35 сут послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/сут и выше (в 0.21 раза больше MRHD на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста.

Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21-го постнатального дня (PND) и до 35–49 PND. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно увеличению MRHD в 1.9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0.8 MRDH на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (PND 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-гликопротеина. Более низкие уровни активности P-гликопротеина в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1-TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции в возрасте от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-гликопротеина эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

Фармакокинетика

У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 4.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры компонентов препарата Трикафта

^a На основе применения тезакафтора 100 мг и элексакафтора 200 мг 1 р/сут или ивакафтора 150 мг каждые 12 ч в равновесном состоянии у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше

^б AUC_{0-24 ч}

^в AUC_{0-12 ч}

^г Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор в целом не разделяются в эритроцитах человека

^д Тезакафтор и элексакафтор связываются в основном с альбумином. Ивакафтор в первую очередь связывается с альбумином, альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином человека

^е Средний (СО) терминальный T_1/2ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора составляет приблизительно 13.1 (2.98) ч, 60.3 (15.7) ч и 24.7 (4.87) ч соответственно

^жПосле применения доз, меченных радиоактивным изотопом

AUC_ss — площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии; СО — стандартное отклонение; C_max— максимальная наблюдаемая концентрация; T_max — время достижения максимальной концентрации; AUC — площадь под кривой зависимости концентрации от времени

Дети

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного фармакокинетического анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 5. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Таблица 5. Среднее (СО) воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое в равновесном состоянии, в зависимости от возрастной группы и применяемой дозы

СО — стандартное отклонение

AUC_ss — площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном фармакокинетическом анализе.

После перорального применения препарата Трикафта у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 ч, либо тезакафтор 100 мг 1 раз/сут, либо элексакафтор 200 мг 1 раз/сут), среднее (±СО) AUC_ss составило 10.6 (3.35) мкг×ч/мл, 88.8 (21.8) мкг×ч/мл и 147 (36,8) мкг×ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUC_ss у взрослых пациентов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ< 30 мл/мин/1.73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1.73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1.73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ивакафтор. В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель C_max ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2.0 раза выше AUC_0-∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками.

Ивакафтор и тезакафтор. После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36% выше, а C_max при применении тезакафтора — на 10% выше и в 1.5 раза более высокая AUC, но аналогичная C_max для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.

Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, оценка 10-15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25% выше и C_max на 12% выше для элексакафтора, AUC на 73% выше и C_max на 70% выше для M23-ELX, AUC на 36% выше и C_max на 24% выше комбинированно для элексакафтора и M23-ELX, AUC на 20% выше, но аналогичная C_max для тезакафтора, а также AUC в 1.5 раза выше и C_max на 10% выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пациенты мужского и женского пола

На основе фармакокинетического популяционного анализа воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у мужчин и женщин одинаково.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия («Лекарственное взаимодействие»).

Потенциальное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на CYP3A, а ивакафтор не является ингибитором CYP2C8 или CYP2D6.

Согласно результатам исследования in vitro, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

На основе результатов исследования in vitro, тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина, в то время как ивакафтор может ингибировать P-гликопротеин.

Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало воздействие дигоксина в 1.3 при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и M23-ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования BCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.

Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 6 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Таблица 6. Влияние ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты

↑ – повышение

↓ – понижение

↔ – без изменений

ДИ — доверительный интервал

ФК — фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор

Исследования in vitro продемонстрировали, что ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются CYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов CYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами CYP3A.

Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-гликопротеина, а ивакафтор — нет. Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор — это субстрат для BCRP.

Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 7.

Таблица 7. Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор

↑ – повышение

↓ – понижение

↔ – без изменений

ДИ — доверительный интервал

ФК — фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Показания препарата

Трикафта

для лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене CFTR, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Если генотип пациента неизвестен, следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Режим дозирования

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком.

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Трикафта лучше всего усваивается организмом вместе с пищей, содержащей жиры. Типичная диета при муковисцидозе удовлетворяет этому требованию. К таким продуктам относятся, например, яйца, сливочное масло, арахисовое масло, цельномолочные молочные продукты (такие как цельное молоко, сыр и йогурт).

Если генотип пациента неизвестен, следует применять точный и проверенный метод генотипирования для подтверждения наличия хотя бы одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше указана в таблице 8.

Утреннюю и вечернюю дозу следует принимать с интервалом примерно 12 ч.

Таблица 8. Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Пропуск дозы

Если с момента пропущенной утренней или вечерней дозы прошло 6 часов или менее, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием по первоначальному графику.

Если прошло более 6 часов:

с момента пропуска утренней дозы, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и не принимать вечернюю дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время;
с момента пропуска вечерней дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Не следует принимать утреннюю и вечернюю дозы в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата Трикафта у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (см. таблицу 9 и раздел «Фармакокинетика»). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 11 добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести функции печени, у одного участника отмечено повышение общего и прямого билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН, у второго участника — повышение прямого билирубина более чем в 4.5 раза относительно ВГН. Применение препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести целесообразно только в том случае, когда существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять в уменьшенной дозе, соблюдая меры предосторожности (см. таблицу 9 и раздел «Фармакокинетика»). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Трикафта противопоказано.

Таблица 9. Рекомендованные дозы препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени

Пациенты, принимающие лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A

В таблице 10 описана рекомендуемая коррекция дозы препарата Трикафта при совместном приеме с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, эритромицин) ингибиторами CYP3A. Во время терапии препаратом Трикафта следует избегать употребления пищи и напитков, содержащих грейпфрут (см. разделы «Особые указания», «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Таблица 10. Коррекция дозы при совместном приеме препарата Трикафта с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1.73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1.73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей в возрасте младше 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Следующие клинически значимые нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:

Повышение уровня печеночных трансаминаз и поражение печени
Катаракта

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемая в рамках клинических исследований лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой в рамках клинических исследований другого лекарственного препарата, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Трикафта составлен на основе данных 510 пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше, которые принимали участие в двух контролируемых исследованиях терапии с применением двойного слепого метода в течение 24 недель и 4 недель (Исследования 1 и 2). Пациенты, соответствующие критериям отбора, также смогли принять участие в открытом дополнительном исследовании безопасности (до 96 недель приема препарата Трикафта). В двух контролируемых исследованиях в общей сложности 257 пациентов в возрасте 12 лет и старше получили хотя бы одну дозу препарата Трикафта.

Дополнительно были проведены следующие клинические исследования (см. разделы «Фармакологическое действие», «Фармакокинетика»).

24-недельное открытое исследование с участием 66 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой либо отсутствует белок CFTR, либо белок CFTR не реагирует на ивакафтор и ивакафтор/тезакафтор (Исследование 3).

В Исследовании 1 доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата из-за развития нежелательных явлений, составила 1% для пациентов, получавших препарат Трикафта, и 0% для пациентов в группе плацебо.

В Исследовании 1 среди серьезных нежелательных реакций, которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта по сравнению с группой плацебо, отмечались сыпь (1% по сравнению с <1%) и грипп (1% по сравнению с 0). Смертельных исходов в ходе Исследований 1, 2 и 3 зарегистрировано не было.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице 11 приведены нежелательные реакции, возникшие у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, что превышает показатели в группе плацебо на ≥1% в ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах (Исследование 1). Нежелательные реакции перечислены согласно системно-органному классу MedDRA и частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 11. Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, их количество выше, чем в группе плацебо на ≥1% в Исследовании 1

^а инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции верхних дыхательных путей

^b боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота

^c сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, зудящая сыпь

Среди других нежелательных реакций, которые возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта, с частотой от 2 до < 5%, что выше, чем в группе плацебо на ≥1%, отмечались: метеоризм, вздутие живота, конъюнктивит, фарингит, инфекции дыхательных путей, тонзиллит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня С-реактивного белка, гипогликемия, головокружение, дисменорея, акне, экзема и зуд.

Профиль безопасности у пациентов с муковисцидозом, принимавших участие в Исследованиях 2 и 3, был аналогичен тому, который наблюдали в Исследовании 1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Проявления сыпи

В Исследовании 1 общая частота возникновения сыпи составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов из группы плацебо (см. таблицу 11). Частота возникновения сыпи у пациентов женского пола, получавших препарат Трикафта была выше (16%), чем у пациентов мужского пола, получавших препарат Трикафта (5%).

Гормональные контрацептивы могут играть определенную роль в возникновении сыпи. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы и у которых появилась сыпь, следует прервать прием препарата Трикафта и пероральных контрацептивов. После исчезновения сыпи можно возобновить прием препарата Трикафта без пероральных контрацептивов. Если сыпь более не появляется, прием пероральных контрацептивов можно возобновить.

Отклонения лабораторных анализов и основных показателей жизнедеятельности

Повышение уровня функциональных печеночных проб

В Исследовании 1 частота повышения печеночных трансаминаз до максимального уровня (АЛТ или АСТ) была >8, >5 или >3 раз по сравнению с ВГН и составила 1%, 2% и 8% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1%, 1% и 5% у пациентов из группы плацебо. Частота нежелательных реакций, связанных с повышением трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), составила 11% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 4% у пациентов в группе плацебо.

В Исследовании 1 частота максимального повышения общего билирубина >2 раза по сравнению с ВГН составила 4% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и < 1% у пациентов, получавших плацебо. Максимальное повышение непрямого и прямого билирубина >1.5 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 11% и 3% пациентов, получавших препарат Трикафта, соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не наблюдалось максимального повышения прямого билирубина >2 раза по сравнению с ВГН.

В ходе Исследования 3 у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет частота максимального повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и >3 раз по сравнению с ВГН составила 0%, 1.5% и 10.6% соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не отмечалось повышения уровня печеночных трансаминаз, трехкратно превышающего ВГН, в сочетании с повышением общего билирубина в 2 раза выше ВГН, или прекращения терапии из-за повышения уровня печеночных трансаминаз.

Повышение уровня КФК

В исследовании 1 частота максимального повышения КФК >5 раз по сравнению с ВГН составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших препарат Трикафта и у которых было отмечено повышение КФК >5 раз выше ВГН, у 14% (3/21) требовалось прервать терапию, но ни один из них не прекратил лечение.

Повышенное АД

В Исследовании 1 максимальное повышение среднего систолического и диастолического АД по сравнению с исходным уровнем составило 3.5 мм рт.ст. и 1.9 мм рт.ст. соответственно для пациентов, получавших препарат Трикафта (исходный уровень: 113 мм рт.ст. систолическое и 69 мм рт.ст. диастолическое давление), и 0.9 мм рт.ст. и 0.5 мм рт.ст. соответственно для пациентов, получавших плацебо (исходный уровень: 114 мм рт.ст. систолическое и 70 мм рт.ст. диастолическое АД).

Доля пациентов, у которых было отмечено систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и повышение на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 4% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1% среди пациентов из группы плацебо. Доля пациентов, у которых было отмечено диастолическое АД >90 мм рт.ст. и повышение на 5 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 1% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 2% среди пациентов, получавших плацебо.

Другие особые группы пациентов

За исключением половых различий в случаях появления сыпи, профиль безопасности препарата Трикафта в целом был сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, исходного уровня объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ1% д.в.) и географического региона.

Пострегистрационное применение

Следующие нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения препарата Трикафта. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают на добровольной основе от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного препарата.

Печеночная недостаточность, которая привела к трансплантации у пациента с ранее существовавшим циррозом и портальной гипертензией. Частота неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Поражение печени, характеризующееся сопутствующим повышением печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и уровня общего билирубина. Частота неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к активным веществам (ивакафтору, тезакафтору, элексакафтору) или к любому из вспомогательных веществ, входящим в состав препарата;
нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Режим дозирования»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Имеются ограниченные и неполные данные клинических исследований о риске, связанном с приемом Трикафта или его отдельных компонентов, ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, у беременных женщин. Несмотря на отсутствие исследований о влиянии одновременного применения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на репродуктивную функцию животных; были проведены отдельные исследования о влиянии каждого активного компонента препарата Трикафта на размножение и развитие у беременных крыс и кроликов (см. подраздел «Данные доклинических исследований»).

Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат Трикафта следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости, а ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Период грудного вскармливания

Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у кормящих крыс. Следует учитывать пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Трикафта и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема препарата Трикафта или патологического состояния матери (см. подраздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Трикафта следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Не было исследований снижения фертильности при применении комбинации элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора; однако описаны отдельные исследования элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора (см. подраздел «Данные доклинических исследований»).

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (см. таблицу 2 и раздел 5.2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. Применение препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применять препарат Трикафта противопоказано.

Применение при нарушениях функции почек

Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1.73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1.73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Применение у детей

Применяется у детей в возрасте 6 лет и старше.

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования препарата Трикафта у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Особые указания

Повышение активности печеночных трансаминаз и поражение печени

У пациентов с муковисцидозом, принимавших препарат Трикафта, наблюдалось изолированное повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности печеночных трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или МНО и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в т.ч. пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени.

У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала терапии препаратом Трикафта, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и затем ежегодно. В случае значительного повышения показателей функции печени, например, уровень АЛТ/АСТ в 5 раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в 3 раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в 2 раза, следует прекратить прием препарата и тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После нормализации биохимических показателей функции печени необходимо оценить соотношение «польза-риск» от возобновления терапии препаратом. Для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания гепатобилиарной системы или повышение показателей функциональных проб печени, следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге (см. разделы «Режим дозирования», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Одновременное использование с индукторами CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Трикафта. Поэтому совместное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Одновременное использование с ингибиторами CYP3A

При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Трикафта следует уменьшить (см. разделы «Режим дозирования», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим, препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов. Информация о взаимодействии с часто применяемыми иммунодепрессантами представлена в разделе «Лекарственное взаимодействие».

Катаракта

Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, начинающих терапию препаратом Трикафта, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит лактозы моногидрат.

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых пациентов прием препарата Трикафта может вызвать головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации, до исчезновения симптомов.

Передозировка

Лечение: общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие

Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор

Индукторы CYP3A

Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами CYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом CYP3A). Одновременное использование индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиций и, как следствие, снижению эффективности препарата Трикафта. Совместный прием ивакафтора с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, значительно снизил экспозицию ивакафтора (AUC) на 89%. Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами CYP3A. Поэтому совместное применение препарата Трикафта с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примеры мощных индукторов CYP3A:

рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A

Совместный прием с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2.8 раза и AUC тезакафтора в 4.0-4.5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15.6 раза и 8.5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примеры мощных ингибиторов CYP3A:

кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол;
телитромицин и кларитромицин.

Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1.9-2.3 раза и 2.1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2.9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Примеры умеренных ингибиторов CYP3A:

флуконазол;
эритромицин.

Совместный прием препарата Трикафта с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения препаратом Трикафта следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут (см. раздел «Режим дозирования»).

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию ивакафтора или тезакафтора и, как ожидается, не повлияет на экспозицию элексакафтора. Поэтому корректировка дозы не требуется при одновременном применении препарата Трикафта с ципрофлоксацином (см. раздел «Фармакокинетика»).

Возможность взаимодействия с белками-транспортерами

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме.

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, Р-гликопротеина или BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов Р-гликопротеина. Поэтому при применении ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.

По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-гликопротеина. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами BCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде, предполагается, что совместное применение ингибиторов BCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1-IVА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVА не будут клинически значимыми.

Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Трикафта с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг МНО. К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Трикафта, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Транспортеры

Совместное применение ивакафтора или ивакафтор+тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало AUC дигоксина в 1.3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-гликопротеина ивакафтором. Прием препарата Трикафта может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-гликопротеина, что может усилить или увеличить продолжительность их терапевтического эффекта и возникновение нежелательных реакций. При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3 по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение препарата Трикафта может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг). Билирубин является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Гормональные контрацептивы

Было проведено исследование совместного применения препарата Трикафта с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом, в ходе которого установили, что препарат не оказывает клинически значимого влияния на действие перорального контрацептива. Не ожидается, что препарат Трикафта окажет влияние на эффективность пероральных контрацептивов.

Условия хранения препарата Трикафта

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата Трикафта

Срок годности препарата Трикафта, 37.5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой — 36 месяцев; препарата Трикафта, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой — 48 месяцев.

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.

MAT-RU-2404702-1.0-01/25
RU-22-2400025 | Дата создания: январь 2025

САНОФИ РОССИЯ АО
(Россия)

Организация, принимающая претензии потребителей:
125375 Москва, ул. Тверская, д. 22
Тел.: +7 (495) 721-14-00

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Трикафта — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер: ЛП-№(002512)-(РГ-RU) от 13.06.2023

Листок-вкладыш: информация для пациента

Трикафта, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой
Трикафта, 75 мг + 50 мг+ 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Действующие вещества: ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Способ сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе 4 листка-вкладыша.

Перед применением препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат назначен только Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.
Если состояние не улучшается или оно ухудшается, Вам следует обратиться к врачу.

Содержание листка-вкладыша

Что из себя представляет препарат Трикафта и для чего его применяют
О чем следует знать перед применением препарата Трикафта
Применение препарата Трикафта
Возможные нежелательные реакции
Хранение препарата Трикафта
Содержимое упаковки и прочие сведения

1. Что из себя представляет препарат Трикафта и для чего его применяют

Препарат Трикафта содержит три действующих вещества: ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор.

Трикафта – это препарат, отпускаемый по рецепту, который используют для лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с по крайней мере одной копией мутации F508del в гене регуляторе трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или другой мутации, которая поддается лечению препаратом Трикафта.
Проконсультируйтесь со своим врачом, чтобы узнать, имеется ли у Вас указанная мутация гена МВ.

Способ действия препарата Трикафта:

Препарат Трикафта воздействует на CFTR-белок. У людей с МВ этот белок поврежден, из-за наличия мутация в гене CFTR. Элексакафтор и тезакафтор увеличивают количество белка CFTR на клеточной поверхности, в то время как ивакафтор улучшает работу этого белка. Препарат Трикафта облегчает Ваше дыхание, улучшая функцию легких. Вы также можете заметить, что стали реже болеть или легче поддерживать здоровый вес.

2. О чем следует знать перед применением препарата Трикафта

Противопоказания

Не принимайте препарат Трикафта:

Если у Вас аллергия на ивакафтор, тезакафтор, элексакафтор или любые другие компоненты этого препарата (см. раздел 6 листка-вкладыша).

Если у Вас тяжелые формы нарушения функции печени.

Особые указания и меры предосторожности

Перед применением препарата Трикафта проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Перед тем, как принимать препарат Трикафта, сообщите врачу обо всех своих заболеваниях, в том числе если у Вас:

отмечаются проблемы с почками;
отмечаются в настоящее время или ранее были проблемы с печенью;
Вы беременны или планируете беременность. Неизвестно, может ли препарат Трикафта нанести вред Вашему нерожденному ребенку. Вы и Ваш врач должны решить, будете ли Вы принимать препарат Трикафта во время беременности;
Вы кормите ребенка грудью или планируете грудное вскармливание. О проникновении препарата Трикафта в грудное молоко неизвестно. Вы и Ваш врач должны решить, будете ли Вы принимать препарат Трикафта во время грудного вскармливания.

Дети

Не давайте препарат детям в возрасте до 6 лет, вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности (Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей в возрасте младше 6 лет не установлены).

Другие лекарственные препараты и Трикафта

Препарат Трикафта может оказывать влияние на действие других препаратов, а другие препараты могут оказывать влияние на действие препарата Трикафта.

Не принимайте препарат Трикафта, если Вы принимаете следующие лекарственные средства или биологически активные добавки к пище:

антибиотики, такие как рифампицин или рифабутин;
противосудорожные препараты, такие как фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин;
препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) или любые средства, содержащие данный компонент.

Если Вы принимаете какие-либо из перечисленных выше лекарственных средств или биологически активных добавок к пище, проконсультируйтесь со своим врачом, прежде чем принимать препарат Трикафта.

Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, принимали ранее или могли принимать другие лекарственные препараты, в том числе рецептурные и безрецептурные препараты, витамины и биологически активные добавки к пище. При применении некоторых лекарственных препаратов может потребоваться коррекция дозы препарата Трикафта. Если Вы не уверены, попросите у своего лечащего врача список этих лекарственных препаратов.

Особенно важно проинформировать своего врача, если Вы принимаете:

противогрибковые препараты, в том числе кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол или флуконазол;
антибиотики, в том числе телитромицин, кларитромицин или эритромицин;
другие препараты, в том числе рифамицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) или любые средства, содержащие данный компонент (см. раздел 2 «О чем следует знать перед применением препарата Трикафта»).

Вам следует знать, какие препараты Вы принимаете. Составьте список таких препаратов и покажите его Вашему лечащему врачу, когда Вам назначат новый лекарственный препарат.

Прием препарата Трикафта с едой и напитками

Избегайте употребления грейпфрута и напитков, содержащих грейпфрут, при приеме препарата Трикафта.

Всегда принимайте препарат Трикафта с пищей, содержащей жиры (см. раздел 3 «Применение препарата Трикафта»).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Проконсультируйтесь со своим врачом перед приемом этого препарата, если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны или планируете родить ребенка.
Беременность: лучше не применять этот препарат во время беременности. Ваш врач поможет Вам принять решение о том, что лучше для Вас и вашего ребенка.
Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли ивакафтор, тезакафтор или элексакафтор в грудное молоко. Ваш врач оценит пользу грудного вскармливания для Вашего ребенка и пользу лечения для Вас, чтобы помочь Вам решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Трикафта может вызвать головокружение у некоторых людей, которые его принимают. Не садитесь за руль автомобиля, не управляйте механизмами и не выполняйте действий, требующих концентрации внимания, пока Вы не узнаете, как препарат Трикафта влияет на Вас.

Препарат Трикафта содержит лактозу

Если у Вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.

3. Применение препарата Трикафта

Принимайте препарат Трикафта точно в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
Принимайте препарат Трикафта только внутрь.
Препарат Трикафта состоит из 2 разных таблеток.

Рекомендуемая доза

Трикафта, таблетки (для пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и при массе тела ниже 30 кг):

Каждая светло-оранжевая таблетка содержит действующие вещества ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор. Принимайте по 2 таблетки светло-оранжевого цвета утром.
Голубая таблетка имеет надпись «V 75» и содержит действующее вещество ивакафтор. Принимайте по 1 таблетке голубого цвета вечером.

Трикафта, таблетки (для пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, с массой тела 30 кг и более и в возрасте от 12 лет и старше):

Оранжевая таблетка имеет гравировку «Т100», и каждая таблетка содержит действующие вещества ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор. Принимайте по 2 таблетки оранжевого цвета утром.
Голубая таблетка имеет надпись «V 150» и содержит действующее вещество ивакафтор. Принимайте по 1 таблетке голубого цвета вечером.

Принимайте утреннюю и вечернюю таблетки с интервалом примерно 12 часов.

Путь и (или) способ введения

Всегда принимайте препарат Трикафта во время еды, включая пищу с высоким содержанием жиров. Примеры жиросодержащих продуктов: сливочное масло, арахисовая паста, яйца, орехи, мясо и цельные молочные продукты, такие как цельное молоко, сыр и йогурт.

Если Вы приняли препарат Трикафта больше, чем следовало

Если Вы приняли препарата Трикафта больше, чем следовало, обратитесь к лечащему врачу.

Если Вы забыли принять препарат Трикафта

Если Вы пропустили дозу препарата Трикафта и:

прошло 6 часов или менее с момента обычного приема утренней или вечерней дозы, примите пропущенную дозу с пищей с высоким содержанием жиров как можно скорее. Затем примите следующую дозу в обычное время;
прошло более 6 часов с момента обычного приема утренней дозы, примите пропущенную дозу с пищей с высоким содержанием жиров как можно скорее. Не принимайте вечернюю дозу;
прошло более 6 часов с момента обычного приема вечерней дозы, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую утреннюю дозу в обычное время с пищей с высоким содержанием жиров.

Не принимайте больше Вашей обычной дозы препарата Трикафта, чтобы восполнить пропущенный прием.

При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и все лекарственные средства, данный препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя возникают они не у всех пациентов.

Препарат Трикафта может вызывать серьезные нежелательные реакции, в том числе:

Поражение печени и ухудшение функции печени у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Ухудшение функции печени может быть серьезным и может потребовать трансплантации. Поражение печени также возможно у пациентов, не имеющих заболеваний печени.
Повышенное содержание «печеночных» ферментов в крови – часто возникающая нежелательная реакция у пациентов, получающих препарат Трикафта. Она может быть серьезной и являться признаком поражения печени. Лечащий врач назначит Вам анализы крови, чтобы проверить состояние печени:
- перед началом применения препарата Трикафта,
- каждые 3 месяца в течение первого года применения препарата Трикафта,
- затем ежегодно, пока Вы принимаете препарат Трикафта.
Ваш лечащий врач может назначать анализы крови, чтобы чаще проверять состояние печени, если в прошлом у Вас в крови наблюдалось высокое содержание «печеночных» ферментов.
Немедленно сообщите своему лечащему врачу, если у Вас отмечаются какие-либо из следующих симптомов, связанных с функцией печени:
- боль или дискомфорт в правой верхней части живота (брюшной полости);
- пожелтение кожи или окрашивание белка глаз в желтый цвет;
- потеря аппетита;
- тошнота или рвота;
- моча темного, янтарного цвета.
У некоторых детей и подростков, получавших препарат Трикафта, наблюдалась патология хрусталика глаза (катаракта). Для ребенка или подростка врач должен провести осмотр глаз до и во время применения препарата Трикафта с целью выявления катаракты.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Трикафта:

Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10):

головная боль;
инфекция верхних дыхательных путей (простуда), включая заложенность носа;
боль в желудке (в животе);
диарея;
сыпь (в том числе у женщин, использующих гормональные контрацептивы);
повышение уровня «печеночных» ферментов.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

повышение уровня определенного фермента в крови – креатинфосфокиназы;
грипп (ОРВИ);
насморк;
воспаление придаточных пазух носа (синусит);
повышение уровня билирубина в крови;
неконтролируемый метеоризм;
вздутие живота;
воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивит);
воспаление глотки и ее слизистой (фарингит)
инфекции дыхательных путей;
воспаление небных миндалин (тонзилит);
инфекции мочевыводящих путей;
повышение С-реактивного белка;
снижение уровня сахара в крови;
головокружение;
болезненная менструация;
угревая сыпь;
экзема;
кожный зуд.

Это не все возможные нежелательные реакции препарата Трикафта.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом в отношении нежелательных реакций.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства-члена Евразийского экономического союза (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности данного лекарственного препарата.

Российская Федерация:

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения
Адрес: 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Веб-сайт: https://www.roszdravnadzor.gov,ru

5. Хранение препарата Трикафта

Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.

Не применяйте препарат Трикафта после истечения срока годности, указанного на упаковке. Датой истечения срока годности является последний день указанного месяца.

Храните препарат Трикафта при температуре не выше 30°С.

Не выбрасывайте лекарственные средства вместе с бытовым мусором и не допускайте их попадания в сточные воды. По вопросу правильной утилизации лекарственных средств, которые более не используются, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Эти меры способствуют защите окружающей среды.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Трикафта, 37.5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора 37,5 мг, гипромеллозы ацетата сукцината 9,14 мг и натрия лаурилсульфата 0,24 мг; тезакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из тезакафтора 25 мг и гипромеллозы 6,25 мг; элексакафтор 50 мг.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) таблетки светло-оранжевого цвета являются кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
пленочная оболочка: Опадрай оранжевый (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид желтый (E172(iii)), краситель железа оксид красный (Е172(ii)).

Каждая таблетка голубого цвета содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора 75 мг, гипромеллозы ацетата сукцината 18,28 мг и натрия лаурилсульфата 0,47 мг.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) таблетки голубого цвета являются целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскрамеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
пленочная оболочка: Опадрай II синий (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрагол (ПЭГ) 3350, тальк, краситель синий №2 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132)), воск карнаубский;
чернила: опакод черный (шеллак, изопропиловый спирт, краситель железа оксид черный (E172(i)), н-бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид).

Трикафта. 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг. набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Каждая таблетка оранжевого цвета содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора 75 мг, гипромеллозы ацетата сукцината 18,28 мг и натрия лаурилсульфата 0,47 мг; тезакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из тезакафтора 50 мг и гипромеллозы 12,5 мг; элексакафтор 100 мг.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) таблетки оранжевого цвета являются кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
пленочная оболочка: Опадрай оранжевый (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид желтый (E172(iii)), краситель железа оксид красный (Е172(ii)).

Каждая таблетка голубого цвета содержит: ивакафтор, высушенную распылением дисперсию, состоящую из ивакафтора 150 мг, гипромеллозы ацетата сукцината 36,56 мг и натрия лаурилсульфата 0,94 мг.

Внешний вид препарата Трикафта и содержимое упаковки

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Трикафта. 37.5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг. набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблетки 37,5 мг + 25 мг + 50 мг (ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор):

Светло-оранжевые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки 75 мг (ивакафтор):

Голубые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «V75» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

Трикафта. 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг. набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблетки 75 мг + 50мг + 100мг (ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор):

Оранжевые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Т100» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Таблетки 150 мг (ивакафтор):

Голубые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «V150» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

Набор, состоящий из 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, додержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в двух блистерных стрипах (Aclar (ПХТФЭ – полихлортрифторэтилен)/ПВХ (поливинилхлорид)/фольга), в сложенный втрое картонный кармашек для блистера. По 4 сложенных втрое кармашка для блистера вместе с листком-вкладышем в картонную пачку. Каждая ежемесячная картонная пачка запечатана 2 защитными пленками от вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения

«Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед»
50 Нозерн Авеню
Бостон, штат Массачусетс 02210, США

Производители

«Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед»
50 Нозерн Авеню
Бостон, Массачусетс (МА) 02210, США

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»
Сигоу Индастриал Эстейт,
Портадаун, Крейгавон, ВТ63 5UA
Великобритания

«Алмак Фарма Сервисез (Ирландия) Лимитед»
Финнабэйр Индастриал Эстейт,
Дандолк, графство Лаут,
А91 P9KD, Ирландия

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация
АО «Санофи Россия»
Адрес: 125009, г. Москва, ул. Тверская, 22

Листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о данном препарате содержатся на информационном портале Евразийского экономического союза eec.eaeunion.org

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Описание препарата Трикафта (набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 37.5 мг+25 мг+50 мг и 75 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2024 году

Дата согласования: 25.12.2024

Особые отметки:

Содержание

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Производитель
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг	1 набор
Таблетка светло-оранжевого цвета	1 табл.
действующие вещества:
ивакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из ивакафтора, — 37,5 мг; гипромеллозы ацетата сукцината — 9,14 мг и натрия лаурилсульфата — 0,24 мг; тезакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из тезакафтора — 25 мг и гипромеллозы — 6,25 мг; элексакафтор — 50 мг
Таблетка голубого цвета	1 табл.
действующие вещества:
ивакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из ивакафтора, — 75 мг; гипромеллозы ацетата сукцината — 18,28 мг и натрия лаурилсульфата — 0,47 мг
вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата (для таблетки, покрытой пленочной оболочкой голубого цвета): лактозы моногидрат (см. «Особые указания»)
вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета
ядро: кроскармеллоза натрия; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат
оболочка пленочная: опадрай оранжевый (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (E171), тальк, краситель железа оксид желтый (E172(iii), краситель железа оксид красный (E172(ii)
вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой голубого цвета
ядро: целлюлоза микрокристаллическая; лактозы моногидрат; кроскармеллоза натрия; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат
оболочка пленочная: опадрай II синий (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрагол (ПЭГ) 3350, тальк, краситель синий №2 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132); воск карнаубский
чернила: опакод черный (шеллак, изопропиловый спирт, краситель железа оксид черный (Е172(i)), н-бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид)

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг	1 набор
Таблетка оранжевого цвета	1 табл.
действующие вещества:
ивакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из ивакафтора, — 75 мг; гипромеллозы ацетата сукцината — 18,28 мг и натрия лаурилсульфата — 0,47 мг; тезакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из тезакафтора, — 50 мг и гипромеллозы — 12,5 мг; элексакафтор — 100 мг
Таблетка голубого цвета	1 табл.
действующие вещества:
ивакафтор, высушенная распылением дисперсия, состоящая из ивакафтора, — 150 мг; гипромеллозы ацетата сукцината — 36,56 мг и натрия лаурилсульфата — 0,94 мг
вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата (для таблетки, покрытой пленочной оболочкой голубого цвета): лактозы моногидрат (см. «Особые указания»)
вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой оранжевого цвета
ядро: кроскармеллоза натрия; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат
оболочка опадрай оранжевый (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (E171), тальк, краситель железа оксид желтый (E172(iii), краситель железа оксид красный (E172(ii)
вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой голубого цвета
ядро: целлюлоза микрокристаллическая; лактозы моногидрат; кроскармеллоза натрия; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат
оболочка пленочная: опадрай II синий (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрагол (ПЭГ) 3350, тальк, краситель синий №2 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132); воск карнаубский
чернила: опакод черный (шеллак, изопропиловый спирт, краситель железа оксид черный (Е172(i), н-бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид)

Описание лекарственной формы

Трикафта, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблетки 37,5 мг + 25 мг + 50 мг (ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор): светло-оранжевые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Т50» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Таблетки 75 мг (ивакафтор): голубые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, c надписью «V75» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

Трикафта, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблетки 75 мг + 50 мг + 100 мг (ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор): оранжевые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, c гравировкой «T100» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Таблетки 150 мг (ивакафтор): голубые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой, c надписью «V150» черного цвета на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности.

Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки. Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышении функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации CFTR, что приводило к доставке белка CFTR на поверхность клетки. В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора CFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10% по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в CFTR-опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.

В таблице 1 перечислены чувствительные мутации CFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10% по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 1

Перечень мутаций гена CFTR, чувствительных к препарату Трикафта

3141del9	E822K	G1069R	L967S	R117L	S912L
546insCTA	F191V	G1244E	L997F	R117P	S945L
A46D	F311del	G1249R	L1077P	R170H	S977F
A120T	F311L	G1349D	L1324P	R258G	S1159F
A234D	F508C	H139R	L1335P	R334L	S1159P
A349V	F508C; S1251N^†	H199Y	L1480P	R334Q	S1251N
A455E	F508del*	H939R	M152V	R347H	S1255P
A554E	F575Y	H1054D	M265R	R347L	T338I
A1006E	F1016S	H1085P	M952I	R347P	T1036N
A1067T	F1052V	H1085R	M952T	R352Q	T1053I
D110E	F1074L	H1375P	M1101K	R352W	V201M
D110H	F1099L	I148T	P5L	R553Q	V232D
D192G	G27R	I175V	P67L	R668C	V456A
D443Y	G85E	I336K	P205S	R751L	V456F
D443Y;G576A;R668C^†	G126D	I502T	P574H	R792G	V562I
D579G	G178E	I601F	Q98R	R933G	V754M
D614G	G178R	I618T	Q237E	R1066H	V1153E
D836Y	G194R	I807M	Q237H	R1070Q	V1240G
D924N	G194V	I980K	Q359R	R1070W	V1293G
D979V	G314E	I1027T	Q1291R	R1162L	W361R
D1152H	G463V	I1139V	R31L	R1283M	W1098C
D1270N	G480C	I1269N	R74Q	R1283S	W1282R
E56K	G551D	I1366N	R74W	S13F	Y109N
E60K	G551S	K1060T	R74W;D1270N^†	S341P	Y161D
E92K	G576A	L15P	R74W;V201M^†	S364P	Y161S
E116K	G576A; R668C^†	L165S	R74W; V201M; D1270N^†	S492F	Y563N
E193K	G622D	L206W	R75Q	S549N	Y1014C
E403D	G628R	L320V	R117C	S549R	Y1032C
E474K	G970D	L346P	R117G	S589N
E588V	G1061R	L453S	R117H	S737F

*F508del является чувствительной мутацией CFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro (см. «Фармакодинамика»).

†Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.

Фармакодинамическое действие

Оценка концентрации хлоридов в потовой жидкости

В исследовании 1 (пациенты с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, что приводило либо к отсутствию белка CFTR, либо белок CFTR не был чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. «Фармакодинамика»).

В исследовании 2 (пациенты, гомозиготные по мутации F508del) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем (см. «Фармакокинетика»).

В исследовании 3 (пациенты от 6 до 12 лет, гомозиготные по мутации F508del или гетерозиготные по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) среднее абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня в течение 24 недель составило –60,9 ммоль/л (95% ДИ: –63,7; –58,2).

Электрофизиология сердца

При приеме доз, превышающих максимальную рекомендуемую дозу элексакафтора в 2 раза, а тезакафтора и ивакафтора — в 3 раза, клинически значимого увеличения интервалов QT/QTc у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность. Эффективность препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом (МВ) в возрасте 12 лет и старше оценивали в ходе двух контролируемых исследований с применением двойного слепого метода (исследования 1 и 2). Исследование 1 представляло собой 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода у пациентов с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтор + тезакафтор. Промежуточный анализ планировали провести, когда не менее 140 пациентов завершат терапию продолжительностью 4 недели и не менее 100 пациентов завершат терапию продолжительностью 12 недель. Исследование 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода с активным контролем пациентов, гомозиготных по мутации F508del. Пациенты получали ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтор 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного открытого периода приема, а затем их разделили на группы и определили дозы приема препарата Трикафта или ивакафтора 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтора 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного двойного слепого периода терапии. Участники исследований 1 и 2 имели подтвержденный диагноз МВ и как минимум одну мутацию F508del. Пациенты отказались от любой предыдущей терапии модулятором CFTR, но продолжали другие стандартные методы терапии МВ (например, бронхолитики, ингаляционные антибиотики, дорназа альфа и гипертонический раствор натрия хлорида (NaCl). При скрининге пациенты имели объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ₁% д.в.) в диапазоне от 40 до 90%. Пациенты с анамнезом колонизации микроорганизмами, ассоциированными с более быстрым снижением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или у которых на скрининге были отмечены отклонения биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≥3×ВГН или общий билирубин ≥2×ВГН) были исключены из исследований. Участники исследования 1 и 2 соответствовали критериям отбора для 96-недельного дополнительного открытого исследования.

Исследование 1

В исследовании 1 приняли участие 403 пациента (200 пациентов — группа препарата Трикафта, 203 — группа плацебо) с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст — 26,2 года). Исходное среднее значение объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ₁% д.в.) составляло 61,4% (ДИ: 32,3; 97,1%). В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе промежуточного анализа, было взято среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. В окончательном анализе у 403 пациентов, которые завершили 24-недельное исследование, оценили все основные вторичные конечные точки, в т.ч. абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на протяжении 24 недель; абсолютное изменение содержания хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня на 4-й неделе и на 24-й неделе; количество легочных обострений на 24-й неделе; абсолютное изменение индекса массы тела (ИМТ) относительно исходного уровня на 24-й неделе и абсолютное изменение показателя респираторного домена CFQ-R (показатель респираторных симптомов, актуальных для пациентов с МВ, таких как кашель, отделение мокроты и затрудненное дыхание) относительно исходного уровня на 4-й неделе и на протяжении 24 недель.

Из 403 пациентов, включенных в промежуточный анализ, разница в среднем абсолютном изменении ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентов, принимающих плацебо, на 4-й неделе составила 13,8 процентных пункта (95% ДИ: 12,1; 15,4; P <0,0001).

Разница между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентами, принимающих плацебо, для среднего абсолютного изменения ОФВ₁% д.в. от исходного уровня за 24 недели составила 14,3 процентных пункта (95% ДИ: 12,7; 15,8; P <0,0001). Улучшение среднего значения ОФВ1 % д.в. наблюдалось при первой оценке на 15-й день и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. рис. 1). Улучшение ОФВ1 % д.в. наблюдалось независимо от возраста, исходного уровня ОФВ₁% д.в., пола и географического региона. См. таблицу 2 сводных первичных и основных вторичных результатов исследования 1.

В исследовании 1 приняли участие 18 пациентов, принимавших препарат Трикафта с ОФВ₁% д.в. <40 на исходном уровне. Безопасность и эффективность в этой подгруппе были сопоставимы с теми, которые наблюдались в общей популяции.

Таблица 2

Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности (исследование 1)

Анализ	Статистические данные	Различие между группами лечения¹ препаратом Трикафта (N=200) и плацебо (N=203)
Первичные критерии (промежуточный анализ полной выборки)²
Абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	13,8 (12,1, 15,4) Р <0,0001
Основные вторичные (промежуточный анализ полной выборки)³
Абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня до 24-й недели, %	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	14,3 (12,7, 15,8) Р <0,0001
Количество обострений со стороны органов дыхания от начала до 24-й недели^4,5	Отношение рисков (95 % ДИ) значение Р	0,37 (0,25, 0,55) Р <0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения до 24-й недели, (пункты)	Разница между группами лечения (95% ДИ) значение Р	20,2 (17,5, 23,0) Р < 0,0001
Абсолютное изменение ИМТ относительно исходного уровня на 24-й неделе, (кг/м²)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	1,04 (0,85, 1,23) Р <0,0001
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 4-й неделе, (ммоль/л)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	– 41,2 (– 44,0, – 38,5) Р < 0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения на 4-й неделе, (пункты)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	20,1 (16,9, 23,2) Р <0,0001

ОФВ₁% д.в. — объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин.

ДИ — доверительный интервал.

CFQ-R — пересмотренная анкета по МВ.

ИМТ — индекс массы тела.

¹Разница в терапии оценивалась по критериям эффективности в отношении изменений ОФВ₁% д.в., концентрации хлорида в потовой жидкости, CFQ-R и ИМТ; отношение частот принято в качестве критерия эффективности для оценки количества легочных обострений.

²Первичные конечные точки определяли по результатам промежуточного анализа у 403 пациентов.

³Основные вторичные конечные точки проверили в ходе выполнения окончательного анализа у 403 пациентов.

⁴Легочное обострение определяли как изменение антибактериальной терапии (внутривенное, ингаляционное или пероральное), для которого характерны 4 и более из 12 заранее определенных сино-легочных признаков/симптомов.

⁵Количество легочных обострений (частота событий в год, рассчитанная, исходя из продолжительности года — 48 недель) в группе препарата Трикафта составило 41 (0,37) и 113 (0,98) в группе плацебо.

Рис. 1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ₁% д.в. при каждом визите (исследование 1)

Исследование 2

В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст — 28,4 года). Среднее значение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9% (диапазон: 35,0; 89,0%). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена CFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия препаратом Трикафта по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ₁% д.в. на 10,0 процентных пунктов (95% ДИ: 7,4; 12,6; P<0,0001). Улучшение среднего показателя ОФВ₁% д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ₁% д.в. и географического региона. См. таблицу 3 сводных первичных и основных вторичных результатов.

Таблица 3

Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности, полная выборка (исследование 2)

Анализ¹	Статистические данные	Различие между группами пациентов, принимавших препарат Трикафта (N=55), и пациентами, принимавшими ивакафтор/тезакафтор² (N=52)
Первичные критерии
Абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе	Разница между группами лечения (95% ДИ) значение Р	10,0 (7.4, 12.6) Р <0,0001
Ключевые вторичные конечные точки
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 4-й неделе, (ммоль/л)	Разница между группами лечения (95% ДИ) значение Р	–45,1 (–50,1, – 40,1) Р <0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения. Неделя 4-я, (пункты)	Разница между группами лечения (95% ДИ) значение Р	17,4 (11,8, 23,0) Р <0,0001

ОФВ₁% д.в. — объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;

ДИ — доверительный интервал;

CFQ-R — пересмотренная анкета по муковисцидозу.

¹Исходный уровень для первичных и основных вторичных конечных точек определяли как окончание 4-недельного периода приема ивакафтора/тезакафтора.

²Режим дозирования — ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтор 100 мг 1 р/сут.

Пациенты детского возраста

На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность препарата Трикафта для лечения МВ у пациентов от 6 до 18 лет, имеющих хотя бы одну мутацию F508del гена CFTR или мутацию гена CFTR, которая является чувствительной, была подтверждена. Применение препарата Трикафта по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствующих требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с МВ 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с МВ от 6 до 12 лет (исследование 3). В ходе этих исследований всего 138 пациентов (от 6 до 18 лет) получали препарат Трикафта, в т.ч.:

— исследование 1 — 56 подростков от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к белку CFTR, который нечувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору (см. «Фармакодинамика», «Побочные действия»);

— исследование 2 — 16 подростков от 12 до 18 лет, гомозиготных по мутации F508del (см. «Фармакодинамика», «Побочные действия»);

— в исследовании 3 приняли участие 66 детей от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия»). Эффективность препарата Трикафта у пациентов от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов от 6 до 12 лет и пациентов 12 лет и старше (см. «Фармакокинетика»). Безопасность препарата Трикафта в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии — 9,3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (исследование 3).

Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1 (см. «Побочные действия»). Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей с МВ младше 6 лет не установлены.

Фармакокинетика

У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с МВ наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 4.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры компонентов препарата Трикафта

	Ивакафтор	Тезакафтор	Элексакафтор
Общая информация
AUC_ss (СО), мкг·ч/мл¹	11,7 (4,01)³	89,3 (23,2)²	162 (47,5)²
C_max, (СО), мкг/мл¹	1,2 (0,3)	7,7 (1,7)	9,2 (2,1)
Время до достижения равновесного состояния, дни	В течение 3–5 дней	В течение 8 дней	В течение 7 дней
Коэффициент накопления	2,4	2,07	2,2
Абсорбция
Абсолютная биодоступность	Не определено	Не определено	80%
Медиана T_max (диапазон), часы	4 (3–6)	3 (2–4)	6 (4–12)
Влияние пищи	Экспозиция увеличивается в 2,5–4 раза	Клинически значимый эффект отсутствует	AUC увеличивается в 1,9–2,5 раза (пища со средним содержанием жиров)
Распределение
Средний (СО) кажущийся объем распределения, L⁴	293 (89,8)	82,0 (22,3)	53,7 (17,7)
Связывание с белками⁵	Приблизительно 99%	Приблизительно 99%	>99%
Элиминация
Среднее (СО) эффективное время полувыведения, часы⁶ )	15,0 (3,92)	25,1 (4,93)	27,4 (9,31)
Средний (СО) кажущийся клиренс, л/ч	10,2 (3,13%)	0,79 (0,10)	1,18 (0,29)
Биотрансформация
Основной путь	CYP3A4/5	CYP3A4/5	CYP3A4/5
Активные метаболиты	Ивакафтор М1	Тезакафтор М1	Элексакафтор М23
Активность метаболитов относительно исходного соединения	Примерно 1/6 исходного вещества	Аналогичная	Аналогичная
Элиминация⁷
Основной путь	Выведение через кишечник: 87,8% Выведение почками: 6,6%	Выведение через кишечник: 72% (в неизменном виде или в виде M2-TEZ) Выведение почками: 14% (0,79% в неизмененном виде)	Выведение через кишечник: 87,3% (в основном, в виде метаболитов) Выведение почками: 0,23%

¹На основе применения тезакафтора 100 мг и элексакафтора 200 мг 1 р/сут или ивакафтора 150 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше.

²AUC_0–24ч.

³AUC_0–12ч.

⁴Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор в целом не разделяются в эритроцитах человека.

⁵Тезакафтор и элексакафтор связываются в основном с альбумином. Ивакафтор в первую очередь связывается с альбумином, альфа₁-кислотным гликопротеином и гамма-глобулином человека.

⁶Средний (СО) терминальный период полувыведения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора составляет приблизительно 13,1 (2,98) часа, 60,3 (15,7) часа и 24,7 (4,87) часа соответственно.

⁷После применения доз, меченных радиоактивным изотопом.

AUC_ss — площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии;

СО — стандартное отклонение;

C_max — максимальная наблюдаемая концентрация;

T_max — время достижения максимальной концентрации;

AUC — площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Дети

Дети от 6 до 12 лет. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного ФК-анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 5. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов от 12 лет и старше.

Таблица 5

Среднее (СО) воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое в равновесном состоянии, в зависимости от возрастной группы и применяемой дозы

Возрастная группа	Доза	Ивакафтор AUC_{0–12 ч,ss} (мкг·ч/мл)	AUC_{0–24 ч,ss} (мкг·ч/мл) тезакафтора	Элексакафтор AUC_{0–24 ч,ss} (мкг·ч/мл)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела менее 30 кг (N=36)	Ивакафтор 75 мг каждые 12 ч/ тезакафтор 50 мг 1 р/сут/элексакафтор 100 мг 1 р/сут	9,78 (4,50)	67,0 (22,3)	116 (39,4)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела 30 кг и выше (N=30)	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут/элексакафтор 200 мг 1 р/сут	17,5 (4,97)	103 (23,7)	195 (59,4)

СО — стандартное отклонение;

AUC_ss — площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии.

Дети от 12 до 18 лет

Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном фармакокинетическом (ФК) анализе. После перорального применения препарата Трикафта у пациентов от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 часов, либо тезакафтор 100 мг 1 р/сут, либо элексакафтор 200 мг 1 р/сут), среднее (±СО) AUC_ss составило 10,6 (3,35) мкг·ч/мл, 88,8 (21,8) мкг·ч/мл и 147 (36,8) мкг·ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUC_ss у взрослых пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного ФК-анализа, клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Ивакафтор. В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель C_max ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2,0 раза выше AUC_0–∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками.

Ивакафтор и тезакафтор. После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36% выше, а C_max при применении тезакафтора — на 10% выше, и в 1,5 раза более высокая AUC, но аналогичная C_max для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.

Элексакафтор. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, оценка 10–15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25% выше и C_max на 12% выше для элексакафтора, AUC на 73% выше и C_max на 70% выше для активного метаболита элексафтора (M23-ELX), AUC на 36% выше и C_max на 24% выше комбинированно для элексакафтора и его активного метаболита M23-ELX, AUC на 20% выше, но аналогичная C_max для тезакафтора, а также AUC в 1,5 раза выше и C_max на 10% выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Особые указания»).

Пациенты мужского и женского пола

На основе популяционного ФК-анализа, воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у мужчин и женщин одинаково.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими препаратами, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия (см.«Взаимодействие»).

Потенциальное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на CYP3A, а ивакафтор не является ингибитором CYP2C8 или CYP2D6.

Согласно результатам исследования in vitro, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

На основе результатов исследования in vitro, тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина (P-gp), в то время как ивакафтор может ингибировать P-gp.

Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-gp, увеличивало воздействие дигоксина в 1,3 раза при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и M23-ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования BCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.

Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 6 (см. «Взаимодействие»).

Таблица 6

Влияние ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты

Доза и схема применения	Влияние на ФК других лекарственных препаратов	Среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) других лекарственных препаратов Отсутствие эффекта = 1,0
AUC	C_max
Мидазолам 2 мг, однократная доза для приема внутрь	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут	↔ Мидазолам	1,12 (1,01; 1,25)	1,13 (1,01; 1,25)
Дигоксин 0,5 мг, однократный прием	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут	↑ Дигоксин	1,30 (1,17, 1,45)	1,32 (1,07, 1,64)
Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут/элексакафтор 200 мг 1 р/сут	↑ Этинилэстрадиол*	1,33 (1,20, 1,49)	1,26 (1,14, 1,39)
↑Левоноргестрел*	1,23 (1,10, 1,37)	1,10 (0,985, 1,23)
Розиглитазон 4 мг, однократная доза для приема внутрь	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↔ Розиглитазон	0,975 (0,897, 1,06)	0,928 (0,858, 1,00)
Дезипрамин 50 мг, однократный прием	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↔ Дезипрамин	1,04 (0,985, 1,10)	1,00 (0,939; 1,07)

↑– повышение, ↓ – понижение, ↔ – без изменений.

ДИ — доверительный интервал;

ФК — фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым (см. «Взаимодействие»)

Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор

Исследования in vitro продемонстрировали, что ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются CYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов CYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами CYP3A.

Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-gp, а ивакафтор — нет. Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор — это субстрат для BCRP. Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 7 (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Таблица 7

Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор

Доза и схема применения	Влияние на ФК ивакафтора, тезакафтора и/или элексакафтора	Среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора Отсутствие эффекта = 1,0
AUC	C_max
Итраконазол 200 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг 1 р/сут	Ивакафтор 50 мг 1 р/сут + тезакафор 25 мг 1 р/сут	↑ Ивакафтор	15,6 (13,4; 18,1)	8,60 (7,41; 9,98)
↑ Тезакафтор	4,02 (3,71; 4,63)	2,83 (2,62; 3,07)
Итраконазол 200 мг 1 р/сут	Тезакафтор 50 мг однократно + элексакафтор 20 мг	↑ Тезакафтор	4,51 (3,85, 5,29)	1,48 (1,33, 1,65)
↑ Элексакафтор	2,83 (2,59, 3,10)	1,05 (0,977, 1,13)
Кетоконазол 400 мг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг однократно	↑ Ивакафтор	8,45 (7,14, 10,0)	2,65 (2,21, 3,18)
Ципрофлоксацин 750 мг каждые 12 часов	Ивакафтор 150 мг каждые 12 часов + тезакафтор 50 мг каждые 12 часов	↑ Ивакафтор*	1,17 (1,06; 1,30)	1,18 (1,06; 1,31)
↔ Тезакафтор	1,08 (1,03; 1,13)	1,05 (0,99; 1,11)
Рифампицин 600 мг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг однократно	↓ Ивакафтор	0,114 (0,097, 0,136)	0,200 (0,168; 0,239)
Флуконазол. Разовая доза 400 мг в 1-й день, затем 200 мг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг каждые 12 часов	↑ Ивакафтор	2,95 (2,27; 3,82)	2,47 (1,93; 3,17)

↑ – повышение, ↓ – понижение, ↔ – без изменений. ДИ — доверительный интервал; ФК — фармакокинетика.

* Эффект не является клинически значимым (см. «Взаимодействие»).

Данные доклинической безопасности

Беременность

Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций воздействия, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем MRHD соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозах, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 и 3 раза сильнее, чем воздействие MRHD, соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(-ов) (см. Данные исследований на животных), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.

Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные исследований на животных

Ивакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 5 и 14 раз выше соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). В исследовании пре- и постанатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышающей MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/день). Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию в 5 раз превышающую экспозицию при MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.

Тезакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 3 и 0,2 раза соответственно, превышающих MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно 1 раз вызвала большее воздействие, чем MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/день). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышающее воздействие MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/день для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Элексакафтор. В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 раз больше MRHD (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь у самки дозы до 40 мг/кг/день). Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥25 мг/кг/день, при которых воздействие на материнский организм превышало MRHD в 4 раза. В исследовании EFD на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышающей MRHD (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследований пре- и постнатального развития (PPND) у беременных крыс, получавших дозу с 6-го дня беременности по 18-й день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше MRHD на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита). Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Лактация

Ивакафтор. Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ¹⁴C-ивакафтора кормящим крысам через 9–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-ивакафтора в молоке была примерно в 1,5 раза выше чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–24 ч}).

Тезакафтор. Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ¹⁴C-тезакафтора кормящим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Элексакафтор. Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ¹⁴C-элексакафтора кормящим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-элексакафтора в молоке была примерно в 0,4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Ивакафтор. Двухлетние исследования проводили на мышах CD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральных дозах до 200 и 50 мг/кг/день соответственно (примерно эквивалентно 2 и 7-кратному MRHD соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo. Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (примерно в 7 и 5 раз соответственно выше MRHD, основанной на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при дозе 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше MRHD на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) при применении у самок до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут были связаны с тяжелой токсичностью.

Тезакафтор. Для оценки канцерогенности тезакафтора было проведено два исследования: двухлетнее исследование на крысах линии Спрег-Доули и 6-месячное исследование на трансгенных мышах линии Tg.rasH2. У самцов и самок крыс при пероральных дозах до 50 и 75 мг/кг/день не обнаружено доказательств онкогенности тезакафтора (примерно в 1 и 2 раза больше MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболитов у самцов и самок соответственно). У самцов и самок трансгенных мышей Tg.rasH2 при дозах тезакафтора до 500 мг/кг/сут доказательств онкогенности обнаружено не было. Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo. При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/день (примерно в 3 раза больше MRHD на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Элексакафтор. Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при дозе 50 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе. Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo. Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при дозе 55 мг/кг/сут и самок крыс при дозе 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает MRHD соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита). Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при дозе 35 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает MRHD (на основе суммированных AUC элексакафтора и его метаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при дозе 75 мг/кг/сут и у самок при дозе 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает MRHD (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).

Данные о токсичности у неполовозрелых животных. Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7-х по 35-е сутки послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/день и выше (в 0,21 раза больше MRHD на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста (см. «Особые указания»). Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21-го постнатального дня (PND) и до 35–49 PND. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно увеличению MRHD в 1,9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0,8 MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (PND 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-gp. Более низкие уровни активности P-gp в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1-TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-gp эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

Показания

Препарат Трикафта показан для лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене CFTR, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro (см. «Фармакодинамика»). Если генотип пациента неизвестен, следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующим веществам (ивакафтору, тезакафтору, элексакафтору) или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Имеются ограниченные и неполные данные клинических исследований о риске, связанном с приемом Трикафта или его отдельных компонентов, ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, у беременных женщин. Несмотря на отсутствие исследований о влиянии одновременного применения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на репродуктивную функцию животных, были проведены отдельные исследования о влиянии каждого активного компонента препарата Трикафта на размножение и развитие у беременных крыс и кроликов (см. Данные доклинической безопасности). Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат Трикафта следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости, если ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Лактация. Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у кормящих крыс. Следует учитывать пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Трикафта и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема препарата Трикафта или патологического состояния матери (см. Данные доклинической безопасности). Препарат Трикафта следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность. Не было исследований снижения фертильности при применении комбинации элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора; однако описаны отдельные исследования элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора (см. Данные доклинической безопасности).

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком.

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Трикафта лучше всего усваивается организмом вместе с пищей, содержащей жиры. Типичная диета при МВ удовлетворяет этому требованию. К таким продуктам относятся, например, яйца, сливочное масло, арахисовое масло, цельномолочные молочные продукты (такие как цельное молоко, сыр и йогурт) (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования

Если генотип пациента неизвестен, следует применять точный и проверенный метод генотипирования для подтверждения наличия хотя бы одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше. Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше указана в таблице 8. Утреннюю и вечернюю дозу следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

Таблица 8

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Возраст	Утренняя доза	Вечерняя доза
От 6 до 12 лет и весом менее 30 кг	Две таблетки, каждая из которых содержит 37,5 мг ивакафтора + 25 мг тезакафтора + 50 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 75 мг ивакафтора
От 6 до 12 лет и весом более 30 кг	Две таблетки, каждая из которых содержит 75 мг ивакафтора + 50 мг тезакафтора + 100 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 150 мг ивакафтора
12 лет и старше	Две таблетки, каждая из которых содержит 75 мг ивакафтора + 50 мг тезакафтора + 100 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 150 мг ивакафтора

Пропуск дозы. Если с момента пропущенной утренней или вечерней дозы прошло 6 часов или менее, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием по первоначальному графику. Если прошло более 6 часов:

— с момента пропуска утренней дозы, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и не принимать вечернюю дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время;

— с момента пропуска вечерней дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать утреннюю и вечернюю дозы в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования препарата Трикафта у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировка дозы не требуется (класс А по классификации Чайлд-Пью) (см. таблицу 9 и «Фармакокинетика»). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб (см. «Побочные действия» и «Особые указания»). У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 11 добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести у одного участника отмечено повышение общего и прямого билирубина более чем в 2 раза относительно верхних границ нормы (ВГН), у второго участника — повышение прямого билирубина более, чем в 4,5 раза относительно ВГН.

Применение препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести целесообразно только в том случае, когда существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять в уменьшенной дозе, соблюдая меры предосторожности (см. таблицу 9 и «Фармакокинетика»). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб (см. «Особые указания»).

Применение препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применять препарат Трикафта противопоказано (см. «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Таблица 9

Рекомендованные дозы препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени

Легкая степень (класс А по классификации Чайлд-Пью)	Нарушения средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью)	Тяжелая степень (класс С по классификации Чайлд-Пью)
Коррекция дозы не проводится	Применение препарата Трикафта целесообразно, только если существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски	Применение противопоказано (см. «Противопоказания»)
При назначении препарат Трикафта следует принимать с осторожностью в уменьшенной дозе следующим образом:
— день 1-й: необходимо принять две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор утром;
— день 2-й: необходимо принять одну таблетку, содержащую ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор утром;
— следует продолжать чередовать схему приема в день 1-й и день 2-й;
— не следует принимать вечернюю дозу таблетки, содержащую ивакафтор

Пациенты, принимающие лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A. В таблице 10 описана рекомендуемая коррекция дозы препарата Трикафта при совместном приеме с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, эритромицин) ингибиторами CYP3A. Во время терапии препаратом Трикафта следует избегать употребления пищи и напитков, содержащих грейпфрут (см. «Фармакокинетика», «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Таблица 10

Коррекция дозы при совместном приеме препарата Трикафта с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A

Умеренные ингибиторы CYP3A
	День 1-й	День 2-й	День 3-й	День 4-й¹
Утренняя доза	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Одна таблетка, содержащая ивакафтор	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Одна таблетка, содержащая ивакафтор
Вечерняя доза²	Нет приема
Мощные ингибиторы CYP3A
	День 1-й	День 2-й	День 3-й	День 4-й³
Утренняя доза	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Нет приема	Нет приема	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор
Вечерняя доза²	Нет приема

¹Следует продолжать чередовать прием двух таблеток, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и одной таблетки, содержащей ивакафтор, в разные дни.

²Не следует принимать вечернюю дозу таблетки, содержащей ивакафтор.

³Следует продолжать принимать по две таблетки, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, два раза в неделю с интервалом примерно в 3–4 дня.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей младше 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Следующие клинически значимые нежелательные реакции подробно описаны в других разделах инструкции:

— повышение уровня печеночных трансаминаз и поражение печени (см. «Особые указания»);

— катаракта (см. «Особые указания»).

Опыт применения в клинических исследованиях

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Трикафта составлен на основе данных 510 пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше, которые принимали участие в двух контролируемых исследованиях терапии с применением двойного слепого метода в течение 24 недель и 4 недель (исследования 1 и 2). Пациенты, соответствующие критериям отбора, также смогли принять участие в открытом дополнительном исследовании безопасности (до 96 недель приема препарата Трикафта). В двух контролируемых исследованиях в общей сложности 257 пациентов в возрасте 12 лет и старше получили хотя бы одну дозу препарата Трикафта.

Дополнительно были проведены следующие клинические исследования (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», Данные доклинической безопасности).

— 24-недельное открытое исследование с участием 66 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой либо отсутствует белок CFTR, либо белок CFTR не реагирует на ивакафтор и ивакафтор/тезакафтор (исследование 3).

В исследовании 1 доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата из-за развития нежелательных явлений, составила 1% для пациентов, получавших препарат Трикафта, и 0% для пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 среди серьезных нежелательных реакций, которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта по сравнению с группой плацебо, отмечались сыпь (1% по сравнению с <1%) и грипп (1% по сравнению с 0). Смертельных исходов в ходе исследований 1, 2 и 3 зарегистрировано не было.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице 11 приведены нежелательные реакции, возникшие у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, что превышает показатели в группе плацебо на ≥1% в ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах (исследование 1). Нежелательные реакции перечислены согласно системно-органному классу MedDRA и частоте их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 11

Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, их количество выше, чем в группе плацебо на ≥1% в исследовании 1

Системно-органный класс	Нежелательные реакции (предпочтительный термин)	Препарат Трикафта N = 202n (%)	Плацебо N = 201n (%)	Частота возникновения (для препарата Трикафта)
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей¹	32 (16)	25 (12)	Очень часто
Ринит	15 (7)	11 (5)	Часто
Грипп	14 (7)	3 (1)	Часто
Синусит	11 (5)	8 (4)	Часто
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	35 (17)	30 (15)	Очень часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Заложенность носа	19 (9)	15 (7)	Часто
Ринорея	17 (8)	6 (3)	Часто
Желудочно-кишечные нарушения	Диарея	26 (13)	14 (7)	Очень часто
Боль в животе²	29 (14)	18 (9)	Очень часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь³	21 (10)	10 (5)	Очень часто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышенный уровень АЛТ	20 (10)	7 (3)	Часто
Повышенный уровень АСТ	19(9)	4 (2)	Часто
Повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови	19(9)	9 (4)	Часто
Повышенный уровень билирубина в плазме крови	10(5)	2 (1)	Часто

¹Инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

²Боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.

³Сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, зудящая сыпь.

Среди других нежелательных реакций, которые возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта, с частотой от 2 до <5%, что выше, чем в группе плацебо на ≥1%, отмечались метеоризм, вздутие живота, конъюнктивит, фарингит, инфекции дыхательных путей, тонзиллит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня С-реактивного белка, гипогликемия, головокружение, дисменорея, акне, экзема и зуд.

Профиль безопасности у пациентов с МВ, принимавших участие в исследованиях 2 и 3, был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Проявления сыпи

В исследовании 1 общая частота возникновения сыпи составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов из группы плацебо (см. таблицу 11). Частота возникновения сыпи у пациентов женского пола, получавших препарат Трикафта была выше (16%), чем у пациентов мужского пола, получавших препарат Трикафта (5%).

Гормональные контрацептивы могут играть определенную роль в возникновении сыпи. У пациентов, принимающих оральные контрацептивы и у которых появилась сыпь, следует прервать прием препарата Трикафта и оральных контрацептивов. После исчезновения сыпи можно возобновить прием препарата Трикафта без оральных контрацептивов. Если сыпь более не появляется, прием оральных контрацептивов можно возобновить.

Отклонения лабораторных анализов и основных показателей жизнедеятельности

Повышение уровня функциональных печеночных проб. В исследовании 1 частота повышения печеночных трансаминаз до максимального уровня (АЛТ или АСТ) была >8, >5 или >3 раз по сравнению с ВГН и составила 1, 2 и 8% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1, 1 и 5% у пациентов из группы плацебо. Частота нежелательных реакций, связанных с повышением трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), составила 11% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 4% у пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 частота максимального повышения общего билирубина >2 раза по сравнению с ВГН составила 4% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и <1% у пациентов, получавших плацебо. Максимальное повышение непрямого и прямого билирубина >1,5 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 11 и 3% пациентов, получавших препарат Трикафта, соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не наблюдалось максимального повышения прямого билирубина >2 раза по сравнению с ВГН.

В ходе исследования 3 у пациентов от 6 до 12 лет частота максимального повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и >3 раз по сравнению с ВГН составила 0, 1,5 и 10,6% соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не отмечалось повышения уровня печеночных трансаминаз, трехкратно превышающего ВГН, в сочетании с повышением общего билирубина в два раза выше ВГН, или прекращения терапии из-за повышения уровня печеночных трансаминаз.

Повышение уровня КФК. В исследовании 1 частота максимального повышения КФК >5 раз по сравнению с ВГН составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших препарат Трикафта, у которых было отмечено повышение КФК >5 раз выше ВГН, у 14% (3/21) требовалось прервать терапию, но ни один из них не прекратил лечение.

Повышенное артериальное давление (АД). В исследовании 1 максимальное повышение среднего систолического и диастолического АД по сравнению с исходным уровнем составило 3,5 и 1,9 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших препарат Трикафта (исходный уровень — 113 мм рт. ст. систолическое и 69 мм рт. ст. диастолическое АД), и 0,9 и 0,5 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших плацебо (исходный уровень — 114 мм рт. ст. систолическое и 70 мм рт. ст. диастолическое АД).

Доля пациентов, у которых было отмечено систолическое АД >140 мм рт. ст. и повышение на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 4% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1% среди пациентов из группы плацебо. Доля пациентов, у которых было отмечено диастолическое АД >90 мм рт. ст. и повышение на 5 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 1% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 2% среди пациентов, получавших плацебо.

Другие особые группы пациентов

За исключением половых различий в случаях появления сыпи, профиль безопасности препарата Трикафта в целом был сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ₁% д.в. и географического региона.

Пострегистрационное применение

— печеночная недостаточность, которая привела к трансплантации у пациента с ранее существовавшим циррозом и портальной гипертензией. Частота неизвестна (см. «Особые указания»).

— поражение печени, характеризующееся сопутствующим повышением печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и уровня общего билирубина. Частота неизвестна (см. «Особые указания»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: 800-550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Взаимодействие

Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор

Индукторы CYP3A

Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами CYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом CYP3A). Одновременное использование индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиций и как следствие — снижению эффективности препарата Трикафта. Совместный прием ивакафтора с рифампицином — мощным индуктором CYP3A — значительно снизил экспозицию ивакафтора (AUC на 89%). Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами CYP3A. Поэтому совместное применение препарата Трикафта с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. «Фармакокинетика», «Особые указания» ). Примеры мощных индукторов CYP3A: рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A

Совместный прием с итраконазолом, мощным ингибитором CYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2,8 раза и AUC тезакафтора в 4,0–4,5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15,6 раза и 8,5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Примеры мощных ингибиторов CYP3A: кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин.

Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1,9–2,3 раза и 2,1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2,9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена (см. «Фармакокинетика», «Способ применеия и дозы» и «Особые указания»). Примеры умеренных ингибиторов CYP3A: флуконазол, эритромицин.

Ципрофлоксацин

Возможность взаимодействия с белками-транспортерами

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов P-gp и BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-gp и BCRP. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, P-gp или BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизмененной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов P-gp. Поэтому при применении ингибиторов P-gp (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.

По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-gp. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами BCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде, предполагается, что совместное применение ингибиторов BCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1-IVА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVА не будут клинически значимыми.

Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Трикафта с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Трикафта, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Транспортеры

Совместное применение ивакафтора или ивакафтор+тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-gp, увеличивало AUC дигоксина в 1,3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-gp ивакафтором. Прием препарата Трикафта может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-gp, что может усилить или увеличить продолжительность их терапевтического эффекта и спровоцировать возникновение нежелательных реакций. При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-gp с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг (см. «Фармакокинетика»). Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3, по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение препарата Трикафта может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг (см. «Фармакокинетика»). Билирубин является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Гормональные контрацептивы

Было проведено исследование совместного применения препарата Трикафта с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом, в ходе которого установили, что препарат не оказывает клинически значимого влияния на действие орального контрацептива. Не ожидается, что препарат Трикафта окажет влияние на эффективность оральных контрацептивов.

Передозировка

Лечение: при передозировке препарата Трикафта специфического антидота не существует. При передозировке лечебные мероприятия включают в себя общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Особые указания

Повышение активности печеночных трансаминаз и поражение печени

Сообщалось о развитии печеночной недостаточности, которая привела к трансплантации, у пациента с циррозом печени и портальной гипертензией во время приема препарата Трикафта. Следует избегать применения препарата Трикафта у пациентов с ранее существовавшим прогрессирующим заболеванием печени (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия) за исключением тех случаев, когда ожидается, что польза превысит риски. В случае назначения препарата таким пациентам следует тщательно следить за их состоянием после начала терапии (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные действия»). У пациентов с МВ, принимавших препарат Трикафта, наблюдалось изолированное повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности печеночных трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или МНО и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в т.ч. пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени. У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала терапии препаратом Трикафта, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и затем ежегодно. В случае значительного повышения показателей функции печени, например уровень АЛТ/АСТ в пять раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в три раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в два раза, следует прекратить прием препарата и тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После нормализации биохимических показателей функции печени необходимо оценить соотношение польза/риск от возобновления терапии препаратом.

Для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания гепатобилиарной системы или повышение показателей функциональных проб печени, следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).

Одновременное использование с индукторами CYP3A. Одновременное применение индукторов CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Трикафта. Поэтому совместное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. «Фармакокинетика», «Взаимодействие»).

Одновременное использование с ингибиторами CYP3A

При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Трикафта следует уменьшить (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Трикафты у пациентов с МВ, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов.

Информация о взаимодействии с часто применяемыми иммунодепрессантами представлена — см.

«Взаимодействие»

Катаракта

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов прием препарата Трикафта может вызвать головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, до исчезновения симптомов.

Форма выпуска

Набор, состоящий из 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в двух блистерных стрипах (Aclar (ПХТФЭ – полихлортрифторэтилен)/ПВХ (поливинилхлорид)/фольга), в сложенном втрое картонном кармашке для блистера.

По 4 сложенных втрое кармашка для блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. Каждая ежемесячная картонная пачка запечатана 2 защитными пленками от вскрытия.

Производитель

Держатель регистрационного удостоверения. США, Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед, 50, Нозерн Авеню, Бостон, штат Массачусетс, 02210.

Представитель держателя регистрационного удостоверения. Претензии потребителей направлять по адресу: РФ, АО «Санофи Россия». 125375, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: +7 (800) 551-04-02.

e-mail: Sanofi.Russia@sanofi.com

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

MAT-RU-2404594 -1.0-01/2025.
RU-22-2400022 | Дата создания: январь 2025.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой 37.5 мг+25 мг+50 мг и 75 мг блистер — 3 года.

набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой 75 мг+50 мг+100 мг и 150 мг блистер — 4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

Лобанова Елена Георгиевна
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)

Опыт работы: более 30 лет

Источник

14 сентября 2023 года было объявлено о том, что одна из самых щедрых в области науки премий (3 миллиона долларов) Breakthrough Prize была присуждена научному трио ученых, разработавших таргетный препарат трикафта от муковисцидоза. Как пишут в зарубежной прессе, трикафта дает новую лицензию на жизнь 90% больным этим тяжелым и до недавнего времени неизлечимым заболеванием.

Одним из этих людей стал и герой нашей статьи – Егор Клевцов, москвич, психолог, мужественный и очень интересный человек. Егору сегодня 36 лет, и почти все эти годы его семья ждала появления трикафты.

Таргетный значит прицельный

«Всю свою жизнь я прожил с сознанием того, что продолжительность жизни человека с муковисцидозом невелика – лет 30–40. До недавнего времени предельный возраст рос, благодаря улучшениям в консервативной терапии, рос он вместе со мной, но наступил момент, когда я стал его обгонять», – рассказывает Егор.

Так совпало, что все это время за тысячи километров от его родной Москвы трое ученых упорно трудились над созданием таргетного препарата от муковисцидоза.

Таргетный значит прицельный. Это определенный агент, который нацелен на конкретный ген или конкретный белок в организме человека. Он призван скорректировать природную ошибку в его строении или функции и привести их к норме, не затрагивая при этом другие клеточные процессы в организме.

В 1989 году канадские ученые установили, что причиной муковисцидоза является мутация гена трансмембранного регулятора муковисцидоза – CFTR, в результате ген производит белок с нарушенной структурой и функцией. Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции – образуется густая слизь, из-за густоты затрудняется ее эвакуация и изменяются ее свойства.

В свою очередь, страдают желудочно-кишечный тракт и респираторная система, у больного развиваются пневмонии и бронхиты, происходят изменения во внутренних органах, может развиться цирроз печени. Барьерная функция слизистых нарушена, снижается иммунитет, течение патологического процесса в легких осложняется наслоением бактериальной инфекции.

Даже при самом качественном стандартном лечении муковисцидоз не только трагически укорачивает жизнь человека, но и радикально снижает ее качество.

Больной страдает от постоянного кашля, желудочно-кишечных симптомов, жизнь сопряжена с частыми госпитализациями и регулярными курсами антибиотиков.

«Четыре раза в год я проходил двух-трехнедельный курс внутривенных антибиотиков. Десять недель в год, то есть три месяца, нужно было проводить под капельницей», – говорит Егор.

Починить неисправный белок

Таргетный препарат трикафта от муковисцидоза

В самом начале 1990-х команда из трех ученых Пола Негулеску, Питера Гроотенхейса и Сабины Хадида поставила перед собой амбициозную задачу – найти такой молекулярный агент, который бы повлиял на белок CFTR и исправил его функцию. Тогда они работали в биотехнологической компании Aurora Bioscience, которую в 2001 году купила крупная фармацевтическая фирма Vertex, а место Питера Гроотенхейса занял Фредерик Ван Гоор.

Ученые начинали с чистого листа. Задача усложнялась тем, что для муковисцидоза не существовало животных моделей, симулировать болезнь у мышей или кроликов не получается, а значит, и экспериментировать на них исследователи не могли.

Потребовались годы для того, чтобы научиться изолировать клетки из донорских легких и выращивать культуры для тестирования на них веществ – кандидатов в препараты. Это получилось лишь в 2001 году, и, по словам Негулеску, именно тогда, наблюдая в лаборатории под микроскопом, как крохотные реснички, выстилающие эпителий воздушных путей и очищающие их от слизи и грязи, реагируют на введенное экспериментаторами вещество, он понял, что его команда на правильном пути.

«Найти химический агент, который делает то, что тебе нужно, но не делает ничего лишнего, что могло бы нарушить безопасность и хорошую переносимость препарата, – это невообразимо трудная проблема», – говорит Давид Альтшулер, директор по науке в Vertex.

На протяжении почти 20 лет с огромным упорством и неослабевающим энтузиазмом ученые тестировали тысяч молекул из современных микробиологических библиотек.

В результате они протестировали более миллиона кандидатов и нашли три, но не сразу, а один за другим. Это ивакафтор, лумакафтор и тезакафтор.

Каждый из трех компонентов или комбинации двух значительно улучшали состояние больных муковисцидозом, однако только сочетание всех трех оказалось способно помочь 90% пациентов, которые их принимают. Два компонента помогают доставить большее количество белка CFTR на поверхность клеточных мембран, а третий непосредственно влияет на его функцию.

Трикафта – это и есть трехкомпонентный препарат, совершивший прорыв.

«Практически чудо»

Так характеризует Егор эффект таргетного препарата.

Судите сами.

До появления трифакты понятия «ремиссия» при муковисцидозе не существовало. Это заболевание, которое постоянно прогрессировало, и все, что можно было сделать, – это слегка затормозить его прогресс.

Ремиссия – период течения хронической болезни, который проявляется значительным ослаблением или исчезновением ее симптомов. Ремиссия бывает полной и неполной, временной или стойкой.

«До 2020 года я получал хорошие лекарства, меня лечили хорошие врачи, и все равно я был в ужасном состоянии. Финансовые возможности до появления трикафты не могли помочь больному выздороветь, они могли лишь слегка растянуть процесс ухудшения», – рассказывает Егор.

В 2020 году Егор стал первым пациентом в РФ, начавшим лечение таргетным препаратом. После того как трикафта была одобрена в США, она достаточно быстро появилась на фармацевтическом рынке, цена ее, однако, была непосильной для среднестатистического россиянина.

Егору пришлось объявить сбор пожертвований, ему удалось собрать необходимую сумму, и вот уже почти три года он чувствует себя новым человеком.

Правда, Егор отличается удивительным мужеством – он работал, даже чувствуя себя больным:

«Для того чтобы не прерывать работу во время курсов антибиотиков, я научился сам себе ставить капельницы. В эти периоды я носил рубашки с длинным рукавом, чтобы не шокировать клиента видом внутривенного катетера».

На сегодняшний день врачи Егора отменили почти все терапии, которые он получал раньше, а хорошее самочувствие позволило ему увеличить свою рабочую нагрузку. Он работает три дня в неделю и в отдельные дни принимает до семи клиентов! Для психолога это солидная нагрузка: профессионалы помогающих профессий легко выгорают, что же говорить о человеке, который лишь недавно перестал страдать от слабости и приступов кашля…

«Видите, мы с вами разговариваем уже довольно долго, а я лишь впервые кашлянул, а до трикафты я должен был откашливаться каждые две минуты», – говорит Егор.

Изменения не только физические

Егор Клевцов, автор фото Наталия Галецкая

И все-таки, как быть с выгоранием?

«Мне повезло, – смеется Егор, – у меня жена – психотерапевт. Когда твой близкий и любимый человек хорошо понимает, что к концу рабочего дня ты устаешь и можешь быть не в самом лучшем настроении, – это огромный бонус!» При этом он хорошо понимает, что выгорание может стать проблемой, а потому устраивает себе четыре отпуска в год и посещает все необходимые профилактические мероприятия, предусмотренные для людей его профессии.

И вот что еще изменилось: если до трикафты Егор работал с пациентами, которые приходили с запросом разобраться в тех проблемах, которые есть у них в отношениях с другими людьми, то теперь он берет и тех, кому трудно смириться с серьезным медицинским диагнозом.

Большой вопрос, кому тяжелее: человеку, который болен всю жизнь, или тому, с кем болезнь случилась внезапно и повергла его в шок, считает Егор.

«Но только сейчас, на трикафте, я стал брать пациентов, у которых проблемы со здоровьем, поскольку теперь я в этой теме стабилен сам и способен поддержать других людей».

Сил придает и то, что существенно изменился горизонт планирования: сегодня больной муковисцидозом может строить планы до 80 лет.

Что будет дальше?

В 2022 году Егор получил количество препарата, необходимое на год. Поскольку трикафта не была на тот момент зарегистрирована в России, ему пришлось проходить специальную процедуру назначения незарегистрированного препарата, причем на определенном этапе стало понятно, что решение департамента здравоохранения Москвы будет, скорее всего, отрицательным.

Егор судился с департаментом, и специальная комиссия решила вопрос о назначении положительно еще до того, как свое решение вынес суд. Егор убежден, что сам факт судебного процесса произвел на комиссию впечатление.

«В этом году, однако, мне придется снова проходить аналогичную процедуру. Возможно, что на этот раз она будет несколько иной, поскольку сегодня трикафта уже зарегистрирована в России. Но тут может быть юридическая заминка, – объясняет Егор, – препарат зарегистрирован, но пока не внесен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛП), на которые выделяются федеральные средства. Возможно, возникнет перерыв в получении препарата от государства».

Перерыв в приеме – это, к сожалению, очень плохо. После 2–3 дней без трикафты все симптомы возвращаются, а при длительном отсутствии препарата происходит полный откат в болезнь, в состояние до начала приема.

Как сообщало «Милосердие.ru» еще в прошлом году, стоимость годового курса препарата составляет более 300 000 долларов и до сих пор не найдено эффективного решения для снабжения трикафтой пациентов с муковисцидозом после 18 лет. Дети ее получают благодаря деятельности благотворительного фонда «Круг добра», помогающего больным с редкими орфанными заболеваниями.

Очень грустно, что самая уязвимая в части продолжительности жизни возрастная группа больных муковисцидозом не получает гарантированной помощи от государства.

Егор не унывает. «Теперь я могу рассчитывать на нормальную продолжительность жизни и даже, как каждый человек, имею шанс умереть от рака!» – смеясь говорит он.

А Пол Негулеску, совершивший вместе с коллегами решительный прорыв в лечении муковисцидоза, так характеризует итог своей работы: «Ты не всегда получаешь то, что хочешь, но время от времени ты получаешь то, что тебе по-настоящему нужно».

Источники:

Life-changing cystic fibrosis treatment wins US$3-million Breakthrough Prize

Vertex and Treating CF: Stepping Out on Long Road to ‘Medical History’

Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА

Источник

Трикафта, лекарство, сочетающее в себе три модулятора (элексакафтор /тезакафтор/ивакафтор), является безопасным и эффективным для детей с муковисцидозом (МВ) в возрасте от 6 до 11 лет, с подходящим генотипом (гомозигота по мутации F508del или сочетание F508del с любой другой мутацией) как показывают результаты клинических испытаний фазы 3.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно приняло к рассмотрению дополнительную заявку на применение препарата Трикафта у детей в возрасте 6 лет. Это решение подтверждается новыми выводами фазы 3. Окончательное решение FDA ожидается к июню текущего года.

Исследование «Открытая фаза 3 исследования элексакафтор /тезакафтор/ивакафтор у детей от 6 до 11 лет с МВ и, по крайней мере, одним аллелем F508del» было опубликовано в Американском журнале респираторной и интенсивной терапии.

Трикафта в настоящее время одобрено для лечения МВ у пациентов от 12 лет и старше, у которых есть, по крайней мере, одна копия мутации F508del в гене трансмембранного регулятора проводимости, вызывающей МВ.

Источник

Трикафта (Trikafta) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Активные вещества

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Трикафта

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания препарата Трикафта

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Трикафта

Срок годности препарата Трикафта

Условия реализации

САНОФИ РОССИЯ АО (Россия)

Трикафта — инструкция по применению

Листок-вкладыш: информация для пациента

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Трикафта и для чего его применяют

2. О чем следует знать перед применением препарата Трикафта

3. Применение препарата Трикафта

4. Возможные нежелательные реакции

5. Хранение препарата Трикафта

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Комментарии

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Таргетный значит прицельный

Починить неисправный белок

«Практически чудо»

Изменения не только физические

Что будет дальше?

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Трикафта

Показания препарата

Трикафта

САНОФИ РОССИЯ АО
(Россия)