Препарат от давления ко дальнева инструкция по применению

Описание

Ко-Дальнева относится к категории антигипертензивных лекарственных средств. Эффективно снижает давление. Его используют для лечения болезней сердечно-сосудистой системы.

Действующие вещества

Ко-дальнева относится к многокомпонентным препаратам. В его составе сразу три активных вещества:

• индапамид: относится к категории тиазидных диуретиков;
• периндоприл: угнетает выработку ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• амлодипин: блокирует кальциевые каналы.

Одновременное применение нескольких компонентов с разными механизмами действия обеспечивает стойкий эффект.

Форма выпуска

Выпускается лекарство в виде таблеток. В них содержатся три активных компонента в разных количествах. Производитель предлагает несколько комбинаций, что дает возможность подбирать наиболее подходящую дозировку в каждом конкретном случае.

При стандартной комбинации активных компонентов амлодипин+индапамид+периндоприл, количество каждого может отличаться:

• 5 мг+0,625 мг+2 мг;
• 5 мг+1,25 мг+4 мг;
• 5 мг+2,5 мг+8 мг;
• 10 мг+1,25 мг+4 мг;
• 10 мг+2.5 мг+8 мг.

Таблетки находятся в блистерах по 10 или 14 шт. в каждом. Их количество бывает разным:

• блистеры по 10 таблеток: 1, 2, 3, 6, 9 шт. в упаковке (соответственно, 10, 20, 30, 60 или 90 таблеток);
• блистеры по 14 таблеток: 1, 2, 4 или 6 шт. в коробке (соответственно, 14, 28, 56 или 84 таблеток).

Это стандартные варианты упаковки для всех видов препарата. Цена Ко-Дальнева (любой формы выпуска) указана на сайте.

Состав

Кроме активных компонентов в лекарстве присутствуют вспомогательные вещества. Вне зависимости от количества действующих веществ, вспомогательные вещества всегда одинаковые.  Периндоприл в виде эрбумина добавляется в таблетки в форме субстанций-гранул. В них присутствуют гексагидрат хлорида кальция и микрокристаллическая целлюлоза. Все таблетки производятся с добавлением:

• карбоксиметилкрахмала натрия;
• стеарата магния;
• крахмала прежелатинизированного;
• диоксида кремния (в коллоидной форме);
• гидрокарбоната калия;
• микрокристаллической целлюлозы.

Фармакологический эффект

Фармакологические свойства комбинированного гипотензивного средства являются суммарным результатом действия каждого. Поскольку у активных веществ механизм действия отличается, рассматривать их следует отдельно.

Вне зависимости от количества амлодипина в Ко-Дальнева (5 или 10 мг), механизм действия этого вещества не меняется. Он обладает гипотензивными и антиангинальными свойствами. Благодаря способности расслаблять гладкую мускулатуру стенок сосудов снижается давление. Кроме того, активный компонент способствует:

• понижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС);
• расширению стенок периферических артериол и коронарных сосудов (артериол и артерий) как в ишемизированном, так и в здоровом миокарде;
• улучшению снабжения миокарда кислородом (при разных состояниях, включая стенокардию Принцметала).

Предполагается, что такое комплексное влияние лежит в основе антиангинального эффекта, механизм которого изучен не до конца. Следует отметить следующие фармакологические свойства этого вещества:

• гипотензивное действие медленное, что исключает резкое падение артериального давления;
• при АГ (артериальной гипертензии) для достижения стойкого клинического снижения давления (действие в течение суток) достаточно принимать лекарство ежедневно один раз;
• при стенокардии прием такой же дозы способствует снижению частоты приступов, увеличивается устойчивость к физическим нагрузкам и уменьшается необходимость купировать приступы нитроглицерином.

Плазменный липидный профиль при использовании активного вещества не меняется, отрицательного влияния на обмен липидов нет. Его можно назначать при диагностированном сахарном диабете, бронхиальной астме или подагре.

Содержание индапамида в Ко-Дальнева (8, 2 или 4 мг) не оказывает влияния на фармакологические свойства самого активного вещества. При использовании монопрепарата в дозировках, при которых диуретический эффект минимальный, гипотензивное действие длится сутки. Механизм действия этого компонента заключается в:

• подавлении в петле Генле (непосредственно в ее кортикальном сегменте) реабсорбции ионов Na;
• повышении экскреции почками ионов натрия и хлора (Na и Cl), на ионы Mg и К (магния и калия) такое же влияние, только менее сильное.

В результате диурез усиливается, артериальное давление снижается. Гипотензивный эффект достигается благодаря:

• уменьшению ОПСС (общего периферического сосудистого сопротивления);
• улучшению эластичности стенок в крупных артериях;
• снижению левожелудочковой гипертрофии.

На плазменную концентрацию липидов (ЛПНП или ЛПВП, холестерина и триглицерида) и обмен углеводов (при сахарном диабете и других состояниях) это вещество не оказывает воздействия.

Содержание периндоприла в Ко-Дальнева (2,5 мг, 0,625 или 1,25 мг) не меняет его фармакологические свойства. При употреблении разовой дозировки внутрь гипотензивный эффект наступает быстро (максимальный эффект фиксируется спустя 4-6 часов). Не меняется в течение суток, после чего держится на уровне 87%-100% от максимума. При этом уровень плазменной концентрации ренина (низкий или высокий) не имеет значения. Активным является не сам главный компонент, который представляет собой пролекарство, а периндоприлат (его метаболит). Он вызывает понижение артериального давления (диастолического и систолического, как в положении стоя, так и лежа) и результативен при любой артериальной гипертензии (вне зависимости от степени тяжести).

Механизм действия главного компонента связан со способностью:

• преобразовывать ангиотензин 1 в ангиотензин 2;
• разрушать брадикинин, который действует как сосудорасширяющее, до его неактивной формы (гептапептида).

Благодаря такому влиянию в организме происходят следующие процессы:

• активность плазменного ренина повышается (принцип действия – обратная отрицательная связь);
• выработка альдостерона уменьшается;
• в крупных артериях эластичность стенок сосудов восстанавливается, в мелких – улучшается их структура;
• давление снижается за счет сосудорасширяющих свойств;
• становится меньше гипертрофия левого желудочка;
• общее периферическое сосудистое сопротивление и сердечная постнагрузка уменьшается за счет влияния на сосуды, расположенных в почках и мышцах (такой эффект наблюдается при курсовой терапии).

На фоне лечения не происходит задержки воды и Na (натрия), рефлекторная тахикардия не обнаруживается.

Показатели гемодинамики при сердечной недостаточности в хронической форме менялись следующим образом:

• отмечалось снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• в обоих желудочках давление наполнения понижалось;
• периферический кровоток сосудов, расположенных в мышцах, сердечный кровоток и сердечный индекс увеличивались.

Дополнительно следует отметить, что при пробах с физической нагрузкой результаты улучшались.

Для достижения терапевтического эффекта рекомендуется принимать лекарство около месяца. Тахифилаксия в период прохождения курса не наблюдается. Синдром отмены после окончания терапии отсутствует.

Одновременное использование с индапамидом, который является тиазидным диуретиком, усиливает антигипертензивный эффект. При такой комбинации отмечается уменьшение риска развития гипокалиемии, которая может возникать при употреблении диуретиков. Уменьшение левожелудочковой гипертрофии более выражена, чем при терапии монопрепаратами.

Фармакокинетика

В инструкции по применению Ко-Дальнева представлены сведения о фармакокинетических свойствах каждого активного компонента. Они отличаются, поэтому рассматриваются отдельно.

Данные о фармакокинетике амлодипина:

• абсорбция медленная, происходит в ЖКТ;
• биодоступность – от 64 до 80%, не связана с употреблением пищи;
• чтобы достигнуть максимальной плазменной концентрации требуется от 6 до 12 часов;
• показатель объема распределения – в пределах 21 л/кг;
• уровень связывания с плазменными белками высокий, до 97,5%;
• проникает сквозь плацентарный и гематоэнцефалический барьеры;
• период полувыведения занимает от 35 до 50 часов;
• процесс метаболизма в результате которого образуются неактивные метаболиты, происходит в печени;
• почками выводится до 60% метаболитов, в неизменном виде – порядка 10% поступившей в организм дозы;
• гемодиализ не обеспечивает выведение;
• предполагается, что кумуляция активного компонента будет увеличиваться при длительном курсе (выводы сделаны на основании того, что при печеночной недостаточности время периода полувыведения удлиняется до 60 часов).

О фармакокинетических свойствах индапамида известно следующее:

• абсорбция, полная и быстрая, происходит в ЖКТ;
• на полноту всасывания не оказывает влияния прием еды (хотя при этом немного увеличивается ее скорость);
• для достижения максимальной плазменной концентрации требуется приблизительно один час;
• показатель связывания с плазменными белками достигает 79%;
• средний период полураспада – 18 часов (процесс может занимать от 14 часов до суток);
• кумуляция не наблюдается при повторном приеме;
• до 70% от дозы выводится почками;
• через кишечник выводится до 22% в форме неактивных метаболитов.

Данные по фармакокинетическим свойствам периндоприла:

• всасывание быстрое;
• максимальная плазменная концентрация фиксируется через час;
• процесс распада происходит с образованием активного метаболита, который в количестве 27% от принятой внутрь дозировки поступает в системный кровоток;
• кроме периндоприлата (активного метаболита) образуется пять неактивных;
• максимум плазменной концентрации активного метаболита достигается в период от 3 до 4 часов;
• его биодоступность зависит от употребления пищи (еда замедляет процесс метаболизма);
• зависимость дозировки и плазменной концентрации линейная;
• объем распределения активного метаболита – 0,2 л/кг;
• время достижения равновесного состояния – в среднем 4 суток;
• связывание с плазменными белками – дозозависимое, происходит большей частью с участием АПФ, уровень связывания – до 20%;
• плазменный период полураспада занимает около часа, конечный (в виде свободной фракции) – приблизительно 17 часов;
• выведение осуществляется почками;
• диализный клиренс активного метаболита – 70 мл/мин.

Показания

Использовать комбинированное лекарственное средство следует при артериальной гипертензии (при условии, что дозировка соответствует таковой при одновременной терапии всеми активными веществами в виде монопрепаратов).

Противопоказания

Таблетки Ко-Дальнева противопоказаны при некоторых заболеваниях и состояниях, в некоторых случаях требуется осторожность при их использовании:

Меры предосторожности

До начала курса обязательно проводится оценка функционального состояния почек. Необходимо сделать анализ для определения уровня плазменной концентрации калия. На первом этапе лечения следует провести титрование. Это означает, что дозировку тщательно подбирают, чтобы определить максимально эффективную и при этом безопасную комбинацию. Сделать это помогает мониторинг артериального давления. Обязательно оценивается степень потери электролитов и показатель объема циркулирующей крови. Такой способ позволяет предотвратить внезапное резкое падение артериального давления.

Ко-Дальнева необходимо принимать в соответствии с рекомендациями врача и строго следовать им. Требуется соблюдать схему приема. Нельзя превышать рекомендованную суточную и разовую дозы, самостоятельно менять дозировку. Поскольку риск возникновения гипотонии характерен для любого заболевания, связанного с АГ, применение лекарства требует осторожности. Особенно ее нужно соблюдать при лечении цереброваскулярных болезней и ишемической болезни сердца. При таких диагнозах для начала назначаются минимальные терапевтические дозы.

Продолжительность курса зависит от показаний. При назначении принимают во внимание все значимые показатели. При появлении признаков функциональной почечной недостаточности (лабораторных или объективных) лечение прерывают. Также поступают при возникновении побочных эффектов в тяжелой форме или их усилении во время терапии.

Запрещается использовать таблетки с истекшим сроком годности и с измененным цветом. Их не следует употреблять после неправильного хранения или брать из упаковки с явными признаками повреждения.

Лекарственное средство на концентрацию и психомоторные реакции не оказывает непосредственного влияния. Желательно соблюдать аккуратность при управлении транспортным средством и работе с потенциально опасными приборами, особенно на начальном этапе. Имеется риск внезапного развития негативных реакций. При их возникновении или нарастании симптоматики на время терапии от потенциально опасных занятий следует воздерживаться.

Применение при беременности и кормлении грудью

Лекарственное средство нельзя назначать беременным женщинам и после родов во время кормления ребенка грудным молоком. При необходимости использования комбинации главных компонентов при лактации на время лечения кормление грудным молоком прерывают.

Побочные действия

При приеме комбинированного препарата могут возникать побочные эффекты на каждое активное вещество. Были зафиксированы негативные реакции со стороны разных органов и систем организма при использовании амлодипина:

При использовании комбинации периндоприл+индапамид были зафиксированы следующие негативные реакции.

* В большинстве случаев связано с холестазом.

Передозировка

Передозировка Ко-Дальнева может быть опасной. При принятии избыточных доз вероятнее всего появится выраженная гипотония. Она может развиваться с осложнением в виде периферической вазодилатации и/или рефлекторной тахикардии. Дальнейшее падение давления угрожает шоком и смертельным исходом.

При резком понижении артериального давления могут появиться следующие симптомы в виде:

• головокружения;
• рвоты и/или тошноты;
• сонливости;
• судорог;
• олигурии (с переходом в анурию);
• спутанности сознания;
• гипокалиемии и/или гипонатриемии (к их появлению приводит нарушение водно-электролитного баланса).

При случайном употреблении избыточных доз требуется немедленно промыть желудок и/или принять сорбенты (например, активированный уголь). Следующим этапом будет восстановление нормального водно-электролитного баланса. Для этого используются специальные препараты для регидратации. В зависимости от состояния назначается симптоматическое лечение. Это может быть инфузия изотонического раствора (внутривенно 0,9% NaCl) или другие методы. Гемодиализ подключают для быстрого выведения периндоприла. Остальные компоненты вывести с его помощью не получится. Пациенту следует соблюдать постельный режим. Конечности при этом должны возвышаться. По мере необходимости подключается поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими препаратами

Поскольку в Ко-Дальнева сразу три активных компонента, каждый их них может определенным образом взаимодействовать с другими препаратами.

О взаимном влиянии амлодипина с некоторыми препаратами известно следующее:

• при диагностированной злокачественной гипертензии или при риске ее возникновения необходимо избегать одновременного назначения с дантроленом (высока вероятность осложнения в виде гиперкалиемии);
• препараты-индукторы изофермента CYP3A4 способны снижать концентрацию активного компонента, его ингибиторы, напротив, могут существенно ее повысить (у пожилых людей в некоторых случаях требуется коррекция дозировки, обязательно следует контролировать показатель концентрации главного компонента);
• совместное использование с другими гипотензивными препаратами усиливает гипотензивный эффект;
• биодоступность активного вещества иногда возрастает при употреблении грейпфрута или грейпфрутового сока (есть риск усиления действия).

Периндоприл способен взаимодействовать с некоторыми лекарствами следующим образом:

• комбинация периндоприл+алискирен недопустима при почечной недостаточности с креатининовым клиренсом меньше 60 мл/мин и при сахарном диабете;
• существует опасность развития гиперкалиемии при совместном назначении с ингибиторами АПФ, использовании калийсберегающих диуретиков или в калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов калия или содержащих его лекарств (требуется постоянный мониторинг уровня К);
• существует опасность развития ангионевротического отека на фоне одновременного использования эстрамустина;
• из-за опасности возникновения ряда серьезных осложнений двойная блокада РААС при наличии сердечной недостаточности в хронической форме, атеросклероза или сахарного диабета допускается только в исключительных случаях с обязательным мониторингом функции почек;
• может ухудшаться функциональное состояние почек или понизиться антигипертензивное действие при использовании с нестероидными противовоспалительными средствами;
• при лечении сахарного диабета производными сульфонилмочевины или инсулином может возрасти их гипогликемическое действие;
• на начальном этапе терапии может понижаться артериальное давление при совместном назначении с диуретиками;
• возрастает риск возникновения лейкопении при назначении глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов или цитостатиков, аллопуринола или прокаинамида;
• более выраженный гипотензивный эффект фиксируется при комбинации с анестетиками, предназначенными для общего наркоза;
• ауротиомалат натрия в сочетании с активным компонентом приводит к понижению давления, появлению тошноты и/или рвоты, покраснению кожных покровов лица;
• возможно развитие ангионевротического отека при совместном назначении с глиптинами;
• гипотензивные свойства препарата могут снижаться при одновременном приеме с симпатомиметиками.

Комбинация с индапамидом связана с определенными рисками:

• следует быть осторожным при совместном лечении с антиаритмическими лекарствами, бензамидами, некоторыми нейролептиками, бутирофенонами, а также с рядом лекарственных средств (подробная информация имеется в инструкции от производителя, которая есть в каждой упаковке);
• из-за аддитивных свойств необходима осторожность при назначении минерало- и глюкокортикоидов, амфотерицина, слабительных (если их действие основано на стимуляции моторики кишечника) или тетракозактида;
• уровень К необходимо контролировать при одновременном приеме с сердечными гликозидами (возможно повышение их токсичности, может потребоваться отмена);
• метформин способен спровоцировать лактацидоз (не рекомендуется такая комбинация при клиренсе креатинина у женщин и мужчин выше 12 мг/л и 15 мг/л соответственно);
• препараты, содержащие контрастный йод, повышают риск возникновения почечной недостаточности в острой форме;
• циклоспорин способен повышать креатининовый клиренс;
• риск гиперкальциемии возрастает при совместном употреблении с солями Са.

Есть еще ряд ограничений для совместного использования Ко-Дальнева:

• литийсодержащие препараты не следует комбинировать с этим лекарственным средством;
• осторожность потребуется при сочетании с баклофеном, вазодилататорами, препаратами, понижающими давление, тетракозактидом, амифостином, нейролептиками, антидепрессантами, альфа-адреноблокаторами, кортикостероидами.

Следует понимать, что при подборе безопасных комбинаций нужно учитывать взаимодействие каждого компонента с другими лекарственными средствами. Отсутствие влияния одного активного вещества не означает совместимости, если имеются какие-либо риски в сочетании с другими.

Особые указания

При использовании комплексного антигипертензивного средства нужно соблюдать определенные правила:

• терапию отменяют, если наблюдаются симптомы почечной недостаточности или ее лабораторные признаки;
• при функциональных нарушениях почек или при наличии сердечной недостаточности в хронической форме возрастает риск осложнений в виде почечной недостаточности;
• есть риск возникновения артериальной гипотензии на фоне гипонатриемии.

Перед использованием следует внимательно изучить противопоказания, ознакомиться с состояниями, при которых требуется особая осторожность и учесть факторы взаимного влияния лекарственных средств, которые при разных патологиях используются на постоянной основе.

Получить дополнительную информацию можно в инструкции от производителя, присутствующей в каждой упаковке. Запрещается использовать Ко-Дальнева без назначения доктора. Даже если ранее употреблялись монопрепараты с идентичными главными компонентами в аналогичных дозировках.

Отпуск по рецепту

Приобрести Ко-Дальнева в Москве и МО можно по рецепту. Его стоимость указана на сайте.

Список литературы (источники):

• Государственный реестр лекарственных средств
• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
• Международная классификация болезней (МКБ-10)
• Официальная инструкция от производителя

Дата последней актуализации: 05.12.2024

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Ко-Дальнева^®
• Заказ в аптеках Москвы

Фиксированная комбинация ДВ — периндоприла (в виде периндоприла аргинина) и амлодипина (в виде амлодипина бесилата).

Периндоприла аргинин представляет собой L-аргининовую соль периндоприла, этилового эфира несульфгидрильного ингибитора АПФ.

Периндоприла аргинин представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в очищенной воде, мало растворим в 95% этаноле и практически нерастворим в хлороформе.

Периндоприл является формой свободной кислоты периндоприла аргинина. Периндоприл является пролекарством и метаболизируется in vivo путем гидролиза сложноэфирной группы с образованием периндоприлата, биологически активного метаболита.

Молекулярная масса периндоприла аргинина: 542,7 Да.

Молекулярная масса свободной кислоты — периндоприлата: 368,5 Да.

Амлодипина бесилат представляет собой соль бензолсульфоновой кислоты амлодипина, дигидропиридинового БКК длительного действия.

Амлодипин бесилата представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который слабо растворим в воде и умеренно растворим в этаноле.

Молекулярная масса амлодипина бесилата: 567,1 Да.

Молекулярная масса свободного основания амлодипина: 409,1 Да.

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл, являясь пролекарством, гидролизуется до периндоприлата, который ингибирует АПФ у человека и животных. АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение неактивного декапептида — ангиотензина I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II. Ангиотензин II является сильным периферическим вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и обеспечивает отрицательную обратную связь в отношении секреции ренина. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что ведет к снижению вазоконстрикции, повышению активности ренина в плазме крови и снижению секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к диурезу и натрийурезу и быть связано с повышением содержания калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).

АПФ идентичен кининазе II — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте периндоприла еще предстоит выяснить.

Хотя, как полагают, основной механизм, посредством которого периндоприл снижает АД связан с РААС, ингибиторы АПФ оказывают определенное гипотензивное действие даже у пациентов с выраженной АГ с низким уровнем ренина. Эффективность применения периндоприла изучали у относительно небольшого количества пациентов негроидной расы, обычно относящихся к популяции пациентов с низким уровнем ренина, и средний показатель ответа дАД на терапию периндоприлом составлял приблизительно 50% от такового у пациентов других рас, что согласуется с предыдущим опытом применения других ингибиторов АПФ.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или БКК), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и миокарда. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Сократительная способность миокарда и гладкой мускулатуры сосудов зависят от поступления ионов кальция из межклеточного пространства в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но у интактных животных при терапевтических дозах такие эффекты не наблюдались.

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона значений pH амлодипин является ионизированным соединением (pKa=8,6), и кинетика его взаимодействия с рецептором кальциевого канала характеризуется медленной скоростью ассоциации и диссоциации с участком связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который воздействует непосредственно на гладкомышечные волокна сосудов, вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления и АД.

Фармакодинамика

Периндоприл

После приема периндоприла ингибирование АПФ зависит от дозы и концентрации в плазме крови. Степень ингибирования АПФ, достигаемая при данной дозе, по-видимому, с течением времени уменьшается (ID₅₀ увеличивается). Прием периндоприла снижает прессорный ответ на инфузию ангиотензина I, но данных эффект не такой стойкий, как при приеме АПФ.

Амлодипин

После применения амлодипина в терапевтических дозах у пациентов с АГ наблюдается расширение сосудов, которое приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается значительным изменением показателя ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Хотя в ходе исследований параметров гемодинамики среди пациентов с хронической стабильной стенокардией однократное в/в введение амлодипина снижало АД и увеличивало ЧСС, длительный пероральный прием амлодипина в ходе клинических исследований не приводил к клинически значимым изменениям показателей ЧСС или АД у пациентов со стенокардией с нормальным АД.

При длительном пероральном применении амлодипина 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохраняется в течение не менее 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. Величина снижения показателей АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной его повышения до начала лечения; так, у пациентов с АГ средней степени тяжести (дАД 105–114 мм рт.ст.) показатель ответа на терапию был примерно на 50% выше по сравнению с таковым у пациентов с АГ легкой степени тяжести (дАД 90–104 мм рт.ст.). У пациентов с нормальным АД клинически значимых изменений показателей АД не наблюдалось (+1/−2 мм рт.ст.).

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводило к снижению сопротивления сосудистого русла почек, увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и в случае применения других БКК, измерения гемодинамических параметров функции сердца в состоянии покоя и при физической нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или конечное дАД, или объем левого желудочка. В ходе исследований параметров гемодинамики амлодипин не вызывал отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтическом диапазоне доз у интактных животных и у человека, даже при одновременном применении с β-блокаторами у человека. Однако аналогичные результаты наблюдались у здоровых добровольцев или пациентов с хорошо компенсированной сердечной недостаточностью, которым назначались ЛС, обладающие значительным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты. Амлодипин не изменяет функцию синоаурикулярного узла и AV-проводимость у интактных животных и у человека. В ходе клинических исследований, в которых амлодипин назначался в комбинации с β-блокаторами пациентам с АГ или стенокардией, не наблюдалось какого-либо негативного влияния на ЭКГ параметры.

Фармакокинетика

Периндоприл + амлодипин

После перорального приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин C_max периндоприла, периндоприлата и амлодипина в плазме крови достигаются примерно через 1, 4 и 6–12 ч соответственно. Средний показатель T_1/2 периндоприла составляет около 1,3 ч. Снижение концентрации периндоприлата в плазме крови является многофазным и характеризуется конечным T_1/2, составляющим приблизительно 100 ч, что обусловлено медленной диссоциацией периндоприлата из участков связывания с АПФ в плазме крови/тканях. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с конечным T_1/2, составляющим приблизительно 30–50 ч.

При приеме фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин с пищей экспозиция периндоприла, периндоприлата и амлодипина не изменяется.

Периндоприл

После приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигаются примерно через 1 ч. При пероральном приеме абсолютная биодоступность периндоприла составляет около 75%. После всасывания примерно 30–50% системно доступного периндоприла гидролизуется до его активного метаболита периндоприлата, средний показатель биодоступности которого составляет примерно 25%. C_max периндоприлата в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин. Прием пищи не оказывает влияния на общее всасывание периндоприла или периндоприлата, но немного снижает скорость всасывания периндоприла и периндоприлата (на 18% и 14% соответственно).

Показатели C_max и AUC периндоприла и периндоприлата увеличиваются линейно и пропорционально дозе как после однократного приема, так и в равновесном состоянии при режиме многократного приема 1 раз/сут. Фармакокинетика периндоприла после приема внутрь соответствует многокамерной модели. Средний показатель T_1/2 периндоприла, обусловленный большей частью его элиминацией, составляет примерно 0,8–1 ч.

После перорального приема периндоприл экстенсивно метаболизируется, при этом только от 4 до 12% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано его 6 метаболитов, образующихся в результате гидролиза, глюкуронизации и циклизации посредством дегидрирования. К ним относятся активный ингибитор АПФ периндоприлат (гидролизованный периндоприл), периндоприл и глюкурониды периндоприлата, дегидрированный периндоприл и диастереоизомеры дегидрированного периндоприлата. В организме человека за гидролиз периндоприла, по-видимому, отвечает печеночная эстераза.

Фармакокинетика активного метаболита периндоприлата после перорального приема периндоприла также соответствует многокамерной модели. Образование периндоприлата происходит постепенно, C_max в плазме крови достигаются в период от 3 до 7 ч. Последующее снижение концентрации в плазме крови свидетельствует о длительном конечном T_1/2 (120 ч), обусловленном медленной диссоциацией периндоприлата из участков связывания с АПФ в плазме крови/тканях. При режиме многократного перорального приема периндоприла 1 раз/сут периндоприлат кумулирует, концентрация повышается примерно в 1,5–2 раза и достигает C_ss в плазме крови в течение 3–6 дней. Клиренс периндоприлата и его метаболитов почти исключительно почечный.

Амлодипин

Абсолютная биодоступность амлодипина, по оценкам, составляет от 64 до 90%. Согласно результатам исследования ex vivo у пациентов с АГ примерно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками сыворотки крови.

Амлодипин экстенсивно (примерно 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7–8 дней последовательного ежедневного приема. 10% неизмененного вещества (исходного соединения) и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Лекарственное взаимодействие

Периндоприл. При одновременном применении периндоприл не оказывает влияния на экспозицию амлодипина или дигоксина.

Амлодипин. Одновременный прием циметидина, антацидов на основе гидроксидов магния и алюминия, силденафила и грейпфрутового сока не оказывает влияния на экспозицию амлодипина.

Одновременный прием амлодипина не оказывает влияния на экспозицию периндоприла, периндоприлата, аторвастатина, этанола и не изменяет влияние варфарина на показатели ПВ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Периндоприл. Показатели концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пациентов пожилого возраста (>65 лет) приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у молодых пациентов, что отражает как повышенное превращение периндоприла в периндоприлат, так и сниженную почечную экскрецию периндоприлата (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Амлодипин. У пациентов пожилого возраста снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60% (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Почечная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с почечной недостаточностью выведение периндоприлата снижается. При Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин показатели AUC примерно в 2 раза выше, чем при Cl креатинина 100 мл/мин. При снижении Cl креатинина ниже 30 мл/мин показатели AUC увеличивается более заметно (см. «Меры предосторожности»).

Во время процедуры диализа показатели клиренса периндоприла сходны таковым у пациентов с нормальной функцией почек. У ограниченного количества обследованных пациентов клиренс периндоприла при диализе составлял от 40 до 80 мл/мин. Клиренс периндоприлата при диализе составлял от 40 до 90 мл/мин.

Амлодипин. Почечная недостаточность не оказывает значимого влияния на фармакокинетический профиль амлодипина (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с нарушениями функции печени биодоступность периндоприлата повышается. Показатели концентрации периндоприлата в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени были приблизительно на 50% выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев или пациентов с АГ и нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности»).

Амлодипин. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60%.

Сердечная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью клиренс периндоприлата снижается, что приводит к повышению показателей AUC на 40% в интервале дозирования.

Амлодипин. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60%.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности, мутагенности и влияния на фертильность при применении фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин не проводились. Однако такие исследования проводились по отдельности для периндоприла и амлодипина.

Периндоприл

Канцерогенность. В ходе исследований на крысах и мышах, которым периндоприл вводили в дозах, в 5 раз превышающих МРДЧ 14 мг/сут (в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), в течение 104 нед, каких-либо доказательств наличия канцерогенного потенциала получено не было.

Мутагенность. Периндоприл, периндоприлат и другие метаболиты не продемонстрировали признаков генотоксического потенциала в ходе различных исследований in vitro и in vivo, включая тест Эймса (на выявление обратных бактериальных мутаций), тест на дрожжах Saccharomyces cerevisiae, штамм D4, тест на культуре лимфоцитов (периферической крови) человека, тест тимидин-киназы с использованием клеток (tk (+/–) лимфомы мыши, микроядерный тест на мышах и крысах, in vivo микроядерный тест и тест на выявление хромосомных аберраций, а также тест на клетках костного мозга китайского хомячка.

Нарушение фертильности. Не было выявлено значимого влияния на репродуктивную функцию или фертильность у крыс, которым вводили дозы, до 7 раз превышающие МРДЧ (в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), в период сперматогенеза у самцов или оогенеза и гестации у самок.

Амлодипин

Канцерогенность. У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат с пищей в течение 2 лет, при концентрациях, которые достигаются при суточных дозах 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут амлодипина, каких-либо признаков канцерогенного действия не наблюдалось. У мышей самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) была сопоставима с МРДЧ амлодипина 10 мг/сут. У крыс самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) приблизительно в 2,5 раза превышала МРДЧ (на основании расчетов для пациента с массой тела 60 кг).

Мутагенность. В ходе исследований мутагенного потенциала, проведенных с амлодипина малеатом, не было выявлено связанных с ЛС эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.

Нарушение фертильности. У крыс, которым амлодипина малеат вводили перорально (самцам в течение 64 дней, самкам в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут амлодипина (приблизительно в 10 раз превышающих МРДЧ 10 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), какого-либо влияния на фертильность не наблюдалось.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной токсичности данной комбинации не проводились. Однако такие исследования проводились для амлодипина.

Амлодипин. При пероральном введении амлодипина малеата беременными крысами и кроликами в дозах до 10 мг/кг/сут амлодипина (приблизительно в 8 и 23 раза соответственно превышающих МРДЧ 10 мг в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м², на основании расчетов для пациента с массой тела 50 кг) во время соответствующих периодов основного органогенеза каких-либо признаков тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода выявлено не было. Однако у крыс, которым вводили амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг/кг/сут амлодипина, в течение 14 дней до спаривания и на протяжении всего периода спаривания и гестации, размер помета был значительно меньше (примерно на 50%), а количество случаев внутриутробной гибели плодов было значительно больше (примерно в 5 раз). Было показано, что введение амлодипина малеата в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.

Клинические исследования

Антигипертензивное действие комбинации периндоприл + амлодипин оценивали в ходе двух рандомизированных контролируемых исследований.

Эффективность применения комбинации в наибольшей дозе (14 мг периндоприла + 10 мг амлодипина) оценивали в ходе двойного слепого исследования, контролируемого по действующему веществу, среди пациентов с АГ. В общей сложности 837 пациентов с показателями дАД в положении сидя от 95 до 115 мм рт. ст. (исходные средние показатели сАД/дАД составляли 158/101 мм рт.ст.) получали терапию комбинацию периндоприл + амлодипин в дозе 14+10 мг, монотерапию периндоприла эрбумином в дозе 16 мг или амлодипином в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 6 нед. Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 51 год, 51% были пациентами мужского пола, 34% — негроидами. В целом 20% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет типа 2.

На 6-й нед терапия комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) статистически значимо сильнее снижала показатели АД по сравнению с таковыми при проведении какой-либо монотерапии. Снижение показателей сАД/дАД при приеме комбинации периндоприл + амлодипин (14+10 мг) было на 10,1/6,3 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме периндоприла эрбумина (16 мг) и на 3,9/2,5 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме амлодипина (10 мг). У пациентов негроидной расы и у пациентов с сахарным диабетом при терапии комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) дополнительного антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией амлодипином (10 мг) не наблюдалось.

Эффективность применения комбинации периндоприла аргинин + амлодипин в наименьшей дозе (3,5+2,5 мг) оценивали в ходе исследования среди 246 пациентов с АГ. В общей сложности 1581 пациент с показателями дАД в положении лежа 95–110 мм рт.ст. (исходные средние показатели сАД/дАД составляли 161/101 мм рт. ст.) получал терапию комбинацией периндоприла аргинин + амлодипин (3,5+2,5 мг), монотерапию периндоприла аргинином (в дозе 3,5 мг), периндоприла аргинином (5 мг), амлодипином (2,5 мг), амлодипином (в дозе 5 мг) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 52 года, 47% были пациентами мужского пола, 1% — негроидами. Ни один из включенных в исследование пациентов не имел в анамнезе сахарный диабет.

На 8-й нед терапия комбинацией периндоприла аргинин + амлодипин (3,5+2,5 мг) статистически значимо сильнее снижала показатели АД по сравнению с таковыми при монотерапии периндоприла аргинином (3,5 мг) и амлодипином (2,5 мг). Снижение показателей сАД/дАД при приеме периндоприла аргинина + амлодипин (3,5+2,5 мг) было на 7,2/4,1 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме плацебо.

Фиксированная комбинация, содержащая периндоприла аргинин — ингибитор АПФ и амлодипин — дигидропиридиновый БКК, показана для лечения АГ, снижения АД.

Терапия комбинацией показана у пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии.

Применение показано в качестве начальной терапии у пациентов, которым, вероятно, может потребоваться терапия несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин и класс ингибиторов АПФ, к которому в основном относится периндоприл. Контролируемых исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении фиксированной комбинации периндоприла аргинин + амлодипин не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство, в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт.ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

В ходе клинического исследования у пациентов негроидной расы и пациентов с сахарным диабетом при терапии комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) дополнительного антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией амлодипином (10 мг) не наблюдалось (см. Клинические исследования).

Выбор комбинации периндоприл + амлодипин в качестве начальной терапии АГ должен основываться на оценке возможных преимуществ и потенциальных рисков, включая вероятность того, что пациент хорошо перенесет начальную дозу комбинированного ЛС.

Пациенты с АГ средней или тяжелой степени подвержены относительно высокому риску возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инсульта, инфаркта и сердечной недостаточности), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому своевременное лечение является клинически значимым. При выборе начальной терапии следует учитывать исходный показатель АД пациента, целевой показатель и вероятность достижения целевого показателя АД при проведении терапии комбинацией периндоприл + амлодипин по сравнению с монотерапией каким-либо из входящих в его состав ДВ. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от факторов риска пациента.

На основании данных, полученных в ходе 6-недельного исследования, контролируемого по действующему веществу, была проведена оценка вероятности достижения целевого показателя АД при применении комбинации периндоприл + амлодипин по сравнению с монотерапией периндоприла эрбумином или амлодипином (см. Клинические исследования).

Применение комбинации периндоприл + амлодипин противопоказано у пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком, с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или без нее, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к периндоприлу, любому другому ингибитору АПФ или амлодипину.

Не следует назначать алискирен одновременно с ингибиторами АПФ, включая комбинацию периндоприл + амлодипин, пациентам с сахарным диабетом.

Применение комбинации периндоприл + амлодипин противопоказано в комбинации с ингибитором неприлизина (например, сакубитрилом). Не следует принимать комбинацию в течение 36 ч после перехода на сакубитрил/валсартан, ингибитор неприлизина (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприл + амлодипин должен быть как можно скорее прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ДВ во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию комбинацией периндоприл + амлодипин следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию комбинации периндоприл + амлодипин, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

После введения меченого ¹⁴C-периндоприла беременным крысам радиоактивность обнаруживалась у плодов.

Период лактации

Неизвестно, выделяются ли периндоприл или амлодипин в грудное молоко у женщин, но радиоактивность обнаруживалась в молоке лактирующих крыс после введения меченого ¹⁴C-периндоприла. В связи с возможностью неблагоприятного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене приема комбинации периндоприл + амлодипин.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе исследования, контролируемого по действующему веществу, продолжительностью 6 нед, оценивали безопасность применения комбинации периндоприл + амлодипин в максимальной дозе (14+10 мг) у 279 пациентов с АГ и сравнивали с монотерапией периндоприла эрбумином в дозе 16 мг и амлодипином в дозе 10 мг. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести.

Прекращение приема в связи с возникновением побочных эффектов произошло у 3,6% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин (14+10 мг), по сравнению с 4,3% пациентов, принимавших периндоприла эрбумин (16 мг), и 4,6% пациентов, принимавших амлодипин (10 мг). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению терапии комбинацией периндоприл + амлодипин, были периферические отеки (1,8%).

Общие побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 2% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин в ходе 6-недельного исследования, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% у пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин

Общая частота побочных эффектов была сопоставима у пациентов мужского и женского пола, а также пациентов негроидной расы и представителей других рас. У пациентов негроидной расы частота возникновения периферических отеков была сходна (3%) в группах, принимавших периндоприл + амлодипин (14+10 мг) и амлодипин (10 мг).

Ниже перечислены другие побочные эффекты, которые наблюдались в ходе контролируемых клинических исследований, и которые, предположительно, могут быть связаны с терапией комбинацией периндоприл + амлодипин.

Со стороны кожи: кожная сыпь.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея.

В ходе исследования, продолжительностью 8 нед, оценивали безопасность применения комбинации периндоприл + амлодипин в самой низкой дозе (3,5+2,5 мг) у 249 пациентов с АГ и сравнивали с плацебо и монотерапией периндоприлом и амлодипином. Единственным побочным эффектом, который наблюдался не менее чем у 2% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин, была гиперкалиемия (2,4%). Периферические отеки наблюдались у 1,6% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин (3,5+2,5 мг).

Данные по безопасности применения периндоприла или амлодипина в качестве монотерапии, которую оценивали в ходе клинических исследований с участием более 3000 и 11000 пациентов соответственно, представлены ниже.

Периндоприл

Безопасность применения периндоприла эрбумина оценивали в ходе клинических исследований, проведенных на территории США и других государств, примерно у 3400 пациентов с АГ. Приведенные здесь данные основаны на анализе данных 1417 пациентов, получавших терапию периндоприлом в ходе клинических исследований, проведенных на территории США. Более 220 из этих пациентов принимали периндоприл в течение не менее 1 года.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на территории США, частота досрочного прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов составляла 6,5% у пациентов, принимавших периндоприла эрбумин, и 6,7% у пациентов, принимавших плацебо; наиболее частыми из них были кашель, головная боль, астения и головокружение.

Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось у 1012 пациентов в ходе плацебо-контролируемых исследований, проведенных на территории США, была сходна у пациентов, принимавших периндоприла эрбумин, и у пациентов, принимавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными побочными эффектами, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% по сравнению с 4,5%) и боль в спине (5,8% по сравнению с 3,1%).

Головокружение в группе периндоприла (8,2%) наблюдалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но вероятность его возникновения увеличивалась с повышением дозы, что позволяет предположить наличие причинно-следственной связи с применением периндоприла.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина оценивали в ходе клинических исследований, проводимых на территории США и других государств, с участием более 11000 пациентов. В ходе контролируемых клинических исследований, в которых применение амлодипина (N=1730) в дозе до 10 мг сравнивали с плацебо (N=1250), прекращение терапии амлодипином по причине возникновения побочных эффектов произошло приблизительно у 1,5% пациентов, принимавших амлодипин, и приблизительно у 1% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были отеки, головокружение, гиперемия (приливы крови) и ощущение сердцебиения.

Следующие побочные эффекты наблюдались у <1%, но >0,1% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований или в условиях открытого лечения в рамках исследования, или в пострегистрационный период применения, когда причинно-следственная связь неясна; они перечислены, чтобы предупредить врача о возможной связи.

Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в области сердца, периферическая ишемия, обмороки, тахикардия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, вертиго.

Со стороны ЖКТ: анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.

Общие расстройства: аллергические реакции, астения, боль в спине¹, приливы жара, чувство общего недомогания, боль, озноб, повышение массы тела, снижение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные судороги, миалгия¹.

Со стороны психики: сексуальная дисфункция (у мужчин¹ и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, беспокойство, деперсонализация.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение¹.

Со стороны кожи и кожных придатков: ангионевротический отек, многоформная эритема, зуд, кожная сыпь¹, эритематозная сыпь¹, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны вегетативной нервной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное потоотделение.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

¹В плацебо-контролируемых исследованиях эти побочные эффекты наблюдались менее чем в 1% случаев, однако во всех исследованиях применения многократных доз частота этих побочных эффектов составляла от 1% до 2%.

Данные клинических лабораторных исследований

Периндоприл

Гематология. Небольшое снижение уровня Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с АГ, принимающих периндоприл, но оно редко имеет клиническое значение. В ходе контролируемых клинических исследований ни у одного пациента не произошло прекращения терапии по причине развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в ходе клинических исследований, проведенных на территории США.

Биохимические показатели функции печени. Повышение уровня АЛТ (1,6% для периндоприла эрбумина по сравнению с 0,9% для плацебо) и АСТ (0,5% для периндоприла эрбумина по сравнению с 0,4% для плацебо) наблюдалось в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Как правило, такое повышение было умеренным и преходящим, и разрешалось после прекращения терапии.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения были получены сообщения о следующих побочных эффектах, которые наблюдались при приеме периндоприла или амлодипина, входящих в состав фиксированной комбинации, в качестве монотерапии. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Периндоприл

Сообщения о следующих побочных эффектах были получены с начала пострегистрационного периода применения от пациентов, принимающих периндоприл; причинно-следственная связь с приемом периндоприла не установлена.

Побочные эффекты включают остановку сердца, эозинофильный пневмонит, нейтропению/агранулоцитоз, панцитопению, анемию (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопению, острую почечную недостаточность, нефрит, печеночную недостаточность, желтуху (гепатоцеллюлярную или холестатическую), симптоматическую гипонатриемию, буллезный пемфигоид, пузырчатку, острый панкреатит, падения, псориаз, эксфолиативный дерматит, а также синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, миалгию, повышение температуры тела, кожную сыпь или другие дерматологические проявления, положительный результат анализа на антинуклеарные антитела (ANA), лейкоцитоз, эозинофилию или повышенную СОЭ.

Амлодипин

В ходе пострегистрационного периода применения в редких случаях сообщалось о следующих побочных эффектах, причинно-следственная связь которых с приемом амлодипина неясна: ощущение сердцебиения, гинекомастия, желтуха и повышение уровня печеночных ферментов (в основном, соответствующее холестазу или гепатиту), некоторые из которых потребовали госпитализации.

Периндоприл + амлодипин

Исследований лекарственного взаимодействия с комбинацией периндоприл + амлодипин не проводилось; однако исследования лекарственного взаимодействия проводились отдельно для периндоприла и амлодипина.

Фармакокинетический профиль периндоприла и амлодипина при одновременном применении со следующими ЛС не изменяется.

Ингибиторы mTOR. У пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Ингибитор неприлизина. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы неприлизина, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Периндоприл

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно с недавним началом диуретической терапии, иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии комбинацией периндоприл + амлодипин. Следует тщательно наблюдать пациентов после приема первой дозы комбинации в течение не менее 2 ч и до стабилизации показателей АД в течение еще 1 ч. Периндоприл может снижать потерю калия, вызванную приемом тиазидных диуретиков.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики. Применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен и другие) или препаратов калия, а также других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (индометацин, гепарин, циклоспорин и другие), может увеличить риск развития гиперкалиемии. При одновременном применении таких ЛС рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента.

Препараты лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития. При одновременном назначение таких ЛС с комбинацией периндоприл + амлодипин рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. В случае одновременного применения еще и с диуретиками, риск токсического действия лития может еще больше возрасти.

Препараты золота. Нитритоидные реакции (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) в редких случаях наблюдались у пациентов, получавших препараты золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (ОЦК) (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, в т.ч. периндоприлом, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию периндоприлом и НПВС.

Прием НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая периндоприл.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не имеют каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих фиксированную комбинацию периндоприл + амлодипин и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена с комбинацией периндоприл + амлодипин у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с комбинацией периндоприл + амлодипин у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Амлодипин

Симвастатин. При одновременном применении многократных доз (10 мг) амлодипина с симвастатином (80 мг) наблюдается повышение показателей экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с таковыми при монотерапии симвастатином. У пациентов, принимающих амлодипин, следует снизить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Циклоспорин. Результаты проспективного исследования среди пациентов с почечным трансплантатом показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови в среднем на 40% при одновременном применении с амлодипином. Рекомендуется частый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови пациентов.

Ингибиторы CYP3A. Одновременное применение с дилтиаземом, умеренным ингибитором CYP3A, приводит к повышению экспозиции амлодипина на 60%. Одновременное применение эритромицина, также являющегося умеренным ингибитором CYP3A, не оказывает влияния на экспозицию амлодипина. Сильные ингибиторы CYP3A (например, итраконазол) могут в большей степени повышать концентрацию в плазме крови амлодипина, являющегося субстратом CYP3A. При одновременном применении амлодипина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов артериальной гипотензии и отеков, чтобы определить необходимость коррекции дозы.

Индукторы CYP3A. Информация о количественном влиянии индукторов CYP3A на амлодипин отсутствует. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A следует тщательно контролировать показатели АД.

Периндоприл

У животных введение периндоприла в дозах до 2500 мг/кг у мышей, 3000 мг/кг у крыс и 1600 мг/кг у собак не вызывало летальности. Опыт применения периндоприла у человека ограничен, но позволяет предположить, что, как и в случае передозировки других ингибиторов АПФ, передозировка периндоприла будет также достаточно хорошо переноситься. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет являться артериальная гипотензия, требующая проведения симптоматической и поддерживающей терапии. Терапию ингибитором АПФ следует прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Лечение обезвоживания, нарушений электролитного баланса и артериальной гипотензии должно соответствовать установленным процедурам.

Среди зарегистрированных случаев передозировки периндоприла пациенты, принявшие дозу от 80 до 120 мг, нуждались в проведении вспомогательной вентиляции легких и поддержке кровообращения. Еще у одного пациента после приема до 180 мг периндоприла развилась гипотермия с последующей остановкой кровообращения и летальным исходом. Вмешательство при передозировке периндоприла может потребовать интенсивной поддержки.

Лабораторное определение концентрации периндоприла и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным методом, и такое определение в любом случае не играет установленной роли в лечении передозировки периндоприла. Данные, позволяющие предположить возможности физиологических изменений (например, направленных на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение периндоприла и его метаболитов, отсутствуют.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке периндоприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект периндоприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку периндоприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.

Амлодипин

Ожидается, что передозировка вызовет чрезмерную вазодилатацию периферических артерий с выраженной артериальной гипотензией. Опыт преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничен.

Пероральное введение мышам и крысам однократных доз амлодипина малеата, эквивалентных 40 и 100 мг/кг амлодипина соответственно, вызывало летальность.

Пероральное введение собакам однократных доз амлодипина малеата, эквивалентных 4 мг/кг амлодипина или более (в 11 раз или более превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), вызывало выраженную вазодилатацию периферических артерий и артериальную гипотензию.

В случае тяжелой передозировки необходимо проведение активного мониторинга сердечной и дыхательной функций. Необходим частый контроль показателей АД. При возникновении артериальной гипотензии необходима поддержка функции ССС, включая приподнятое положение нижних конечностей и разумное введение жидкостей. Если купировать артериальную гипотензию такими консервативным мерам не удается, следует рассмотреть возможность введения сосудосуживающих ЛС (например, фенилэфрина), с контролем циркулирующего объема и диуреза. Поскольку амлодипин имеет высокую степень связывания с белками сыворотки крови, эффективность гемодиализа маловероятна.

Перорально.

Рекомендуемая начальная доза комбинации составляет 3,5 мг периндоприла + 2,5 мг амлодипина 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 14 мг периндоприла + 10 мг амлодипина 1 раз/сут.

Токсичность для плода

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприл + амлодипин должен быть как можно скорее прекращен (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции

Ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин. Поэтому пациенты, принимающие ингибиторы АПФ (включая периндоприл, ингибитор АПФ, входящий в состав комбинации), могут быть подвержены риску возникновения различных побочных эффектов, связанных с брадикинином или простагландином, некоторые из которых могут являться серьезными.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше по сравнению с таковой у представителей других рас.

Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ (0,1% пациентов, принимавших периндоприл в ходе клинических исследований, проведенных на территории США). Ангионевротический отек, затрагивающий язык, голосовую щель или гортань, может привести к летальному исходу. В случае возникновения ангионевротического отека терапию периндоприлом следует незамедлительно прекратить и тщательно наблюдать пациентов до исчезновения отека. При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл).

Пациенты, принимающие одновременно ингибитор mTOR (например, темсиролимус) или ингибитор неприлизина, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них), а ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства. В некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.

Обострение стенокардии и/или инфаркта миокарда

Ухудшение течения стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда могут наблюдаться после начала терапии или увеличения дозы комбинации периндоприл + амлодипин, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной коронарной болезнью сердца.

Артериальная гипотензия

Применение комбинации периндоприл + амлодипин может вызвать симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным ОЦК или дефицитом соли в организме вследствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты.

У пациентов с риском развития чрезмерной артериальной гипотензии терапию комбинацией периндоприл + амлодипин следует начинать под тщательным медицинским контролем. Следует внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы комбинации, добавлении диуретика или увеличении его дозы.

При возникновении чрезмерной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию комбинацией периндоприл + амлодипин обычно можно продолжать после восстановления АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелым аортальным стенозом частота возникновения симптоматической гипотензии может быть выше.

Поскольку начало действия ЛС (наступление эффекта ЛС) развивается постепенно, возникновение острой артериальной гипотензии маловероятно.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов при проведении обширного хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, комбинация периндоприл + амлодипин может блокировать образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Если артериальная гипотензия возникает и, предположительно, ее возникновение обусловлено этим механизмом, ее можно скорректировать увеличением объема (жидкости, крови).

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая комбинацию периндоприл + амлодипин, наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение таких ЛС, как калийсберегающие диуретики, препараты калия и/или калийсодержащие заменители соли (см. «Взаимодействие»).

Следует проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов, принимающих периндоприл + амлодипин.

Кашель

Применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после прекращения терапии. При проведении дифференциальной диагностики кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину возникновении кашля.

Нарушение функции почек

У пациентов, принимающих комбинацию периндоприл + амлодипин, следует периодически контролировать функцию почек. Применение ЛС, оказывающих влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, может вызывать снижение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациенты, у которых состояние функции почек может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, сниженным ОЦК или перенесших инфаркт миокарда), или пациенты, получающие терапию НПВС или блокаторами рецепторов ангиотензина, могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности при приеме комбинированного ЛС (периндоприл + амлодипин). Следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне приема комбинации периндоприл + амлодипин развивается клинически значимое снижение функции почек.

Печеночная недостаточность

В редких случаях применение ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, первым проявлением которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда — летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию ингибитором АПФ следует прекратить с соответствующим последующим врачебным наблюдением.

Особые группы пациентов

Дети/новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию комбинации периндоприл + амлодипин. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприл + амлодипин у детей не установлены.

Пожилой возраст. Среднее влияние периндоприла на показатели АД у пациентов в возрасте старше 60 лет было несколько меньше по сравнению с таковым у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой. Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пациентов пожилого возраста (>65 лет) приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста не наблюдалось явного усиления побочных эффектов, за исключением головокружения и кожной сыпи.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина снижается, что приводит к повышению показателей C_max в плазме крови, T_1/2 и AUC.

Опыт применения комбинации периндоприл + амлодипин в дозах, превышающих 7+5 мг, у пациентов пожилого возраста ограничен. При необходимости применения доз, превышающих 7+5 мг, следует контролировать показатели АД в течение 2 нед после титрования (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Фармакокинетические данные указывают на то, что выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью, при этом в случае снижения Cl креатинина ниже 30 мл/мин заметно увеличивается его накопление. Применение комбинации периндоприл + амлодипин не рекомендуется у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин (почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести) не следует превышать дозу 7+5 мг (см. «Фармакология»).

1 таблетка 5 мг + 0,625 мг + 2 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, Индапамид 0,625 мг,

Периндоприла эрбумин В субстанция-гранулы 10,206 мг

Действующее вещество субстанции-гранул: периндоприла эрбумин 2,000 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая 7,900 мг, кальция хлорид гексагидрат 0,600 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 90,244 мг, крахмал прежелатинизированный 21,000 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 8,400 мг, натрия гидрокарбонат 0,760 мг, кремния диоксид коллоидный 0,430 мг, магния стеарат 1,400 мг

1 таблетка 5 мг + 1,25 мг + 4 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, Индапамид 1,250 мг,

Периндоприла эрбумин В субстанция-гранулы 20,412мг

Действующее вещество субстанции-гранул: периндоприла эрбумин 4.000 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая 15,800 мг, кальция хлорид гексагидрат 1,200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 79,413 мг крахмал прежелатинизированпый 21,000 мг, карбоксимстилкрахмал натрия 8,400 мг, натрия гидрокарбонат 0,760 мг, кремния диоксид коллоидный 0,430 мг, магния стеарат 1.400 мг

1 таблетка 10 мг + 1,25 мг + 4 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,870 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, Индапамид 1,250 мг,

Периндоприла эрбумин В субстанция-гранулы 20,412мг

Действующее вещество субстанции-гранул: периндоприла эрбумин 4,000 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая 15,800 мг, кальция хлорид гексагидрат 1,200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 180,488 мг, крахмал прежелатинизированпый 42,000 мг, карбоксимстилкрахмал натрия 16,800 мг, натрия гидрокарбонат 1,520 мг, кремния диоксид коллоидный 0,860 мг, магния стеарат 2,800 мг

1 таблетка 5 мг + 2,5 мг + 8 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, Индапамид 2,500 мг,

Периндоприла эрбумин В субстанция-гранулы 40,824мг

Действующее вещество субстанции-гранул: псриндоприла эрбумин 8,000 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая 31,600 мг, кальция хлорид гексагидрат 2,400 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 165,761 мг, крахмал прежелатинизированпый 42,000 мг, карбоксимстилкрахмал натрия 16,800 мг, натрия гидрокарбонат 1,520 мг, кремния диоксид коллоидный 0,860 мг, магния стеарат 2,800 мг

1 таблетка 10 мг + 2,5 мг + 8 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,870 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, Индапамид 2,500 мг,

Периндоприла эрбумин В субстанция-гранулы 40,824 мг

Действующее вещество субстанции-гранул: периндоприла эрбумин 8,000 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая 31,600 мг, кальция хлорид гексагидрат 2,400 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 158,826 мг, крахмал прежелатинизированный 42,000 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,800 мг, натрия гидрокарбонат 1,520 мг, кремния диоксид коллоидный 0,860 мг, магния стеарат 2,800 мг.

Таблетки 5 мг + 0,625 мг + 2 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, белого или почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 1,25 мг + 4 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки с фаской с двух сторон, белого или почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 2,5 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской с двух сторон, белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 1,25 мг + 4 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 2,5 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки с фаской с двух сторон и риской на одной стороне, белого или почти белого цвета.

Ко-Дальнева — комбинированный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф)), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор медленных кальциевых каналов (ВМКК)).

Ко-Дальнева сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.

Фармакодинамика

Амлодипин

Амлодипин — БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами:

— вызывает расширение периферических артериол, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) — постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде,

— вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в том числе у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) (в положении лежа и стоя) в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем, развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает влияния на показатели липидного профиля и не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с бронхиальной астмой (БА), сахарным диабетом (СД) и подагрой.

Индапамид

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано е улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина,

липопротеинов низкой и высокой плотности), на показатели углеводного обмена (в том числе у пациентов с СД).

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты:

— снижает секрецию альдостерона,

— увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу отрицательной обратной связи,

— при длительном применении снижает ОПСС — постнагрузку сердца, что обусловлено, в основном, действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выявило:

— снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца,

— снижение ОПСС,

— увеличение сердечного выброса и сердечного индекса,

— увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой. Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита — периндоприлата. Другие метаболиты нс оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях invitro.

Периндоприл эффективен при лечении АГ любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении лежа и стоя. Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100 % от максимального антигипертензивного эффекта.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов, как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает ГЛЖ.

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл/Индапамид

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении стоя и лежа) независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Терапевтический эффект наступает менее, чем через I месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению ГЛЖ, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на ГЛЖ достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2,5 мг.

Амлодипин

Всасывание, распределение

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Максимальная концентрация (С_mах) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях invitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97,5 %.

Метаболизм, выведение

Конечный период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 35-50 часов, что позволяет принимать амлодипин 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60 % — почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Время достижения С_mах амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) и Т1/2. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста нс требуется, но увеличивать дозу амлодипина следует с осторожностью. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы. У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение Т1/2.

У пациентов с нарушением функции печени данные о применении амлодипина ограничены, наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т1/2 и AUC примерно на 40-60 %.

Индапамид

Всасывание, распределение

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. С_maх в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови — 79 %.

Метаболизм, выведение

Т1/2 составляет 14-24 часа (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70 % от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22 %) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика индапамида не меняется у пациентов с почечной недостаточностью.

Периндоприл

Всасывание, метаболизм

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. С_mах в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита — периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. С_mах периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом нищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Распределение

Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с А11Ф) составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.

Выведение

Т1/2 периндоприла из плазмы крови составляет I час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный Т1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток. Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учетом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина (КК)). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы Способ применения и дозы и Особые указания).

— Артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

Симптомы

Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение АД сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гинонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0.9 % раствора натрия хлорида).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Амлодипин тесно связывается с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен.

Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Одновременное применение не рекомендуется

Дантролен (внутривенное введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения БМКК (амлодипина) и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение, требующее особого внимании

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные, касающиеся влияния индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипип, отсутствуют. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем, может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Одновременное применение, требующее внимания

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии.

Другие комбинации лекарственных средств

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Индапамид

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа пируэт

Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа пируэт, например антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофстилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин внутривенно (в/в), галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфепадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT).

Препараты, способные вызвать гипокалиемию

Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно петлевых, при одновременном применении метформина повышает риск развития лактоацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию.

Соли кальция

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин

Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия.

Периндоприл

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с СД или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин). Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли

На фойе терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с атеросклерозом, ХСН или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов- мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе, развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции ночек.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (более 3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая, АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции ночек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины и инсулин)

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее внимания

Диуретики (тиазидные и петлевые)

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно ее увеличивая.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, глюкокортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Препараты золота

При применении ингибиторов АГ1Ф, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипеитидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Ко-Дальнева

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови с развитием интоксикации.

Одновременное применение с тиазидными диуретиками может способствовать

дополнительному повышению концентрации лития и возрастанию риска развития интоксикации. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения указанной терапии необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов.

Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры

При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД. Кортикостероиды (минерале- и глюкокортикостероиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Внутрь, но 1 таблетке I раз в сутки, предпочтительно утром, перед приемом пиши.

Доза препарата Ко-Дальнева подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата.

Максимальная суточная доза препарата Ко-Дальнева составляет 10 мг амлодипина + 2,5 мг индапамида + 8 мг периндоприла.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

Препарат Ко-Дальнева противопоказан к применению у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин) (см. раздел Противопоказания). Препарат Ко-Дальнева может применяться у пациентов с КК равным и превышающим 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится пациентами как пожилого, так и более молодого возраста. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением Tia Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ко-Дальнева противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел Противопоказания).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Симптомы

Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение АД сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гинонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0.9 % раствора натрия хлорида).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Амлодипин тесно связывается с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен.

Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.

Ко-Дальнева

Нарушение функции почек

Препарат Ко-Дальнева противопоказан у пациентов с КК менее 60 мл/мин.

У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. Вдальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца.

Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии. Препарат нс рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание па возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата Ко-Дальнева необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потерн электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИНС) и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.

Амлодипин

ХСН

У пациентов с ХСН (III и IV функциональный класс но классификации NYHA) лечение проводится с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы и смертности.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.

Индапамид

При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. Па фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Па начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, гак и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт, которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Нарушение функции почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией ночек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться.

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Периндоприл

Нейтропения/агранулоцитоз

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения нс требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ. может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АИФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее, чем за 24 часа до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи е приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

Гиперкалиемия

На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) (особенно у пациентов со сниженной функцией ночек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз препарата Ко-Дальнева. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.

Беременность

Препарат Ко-Дальнева противопоказан при беременности (см. раздел Противопоказания).

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Ко-Дальнева следует немедленно прекратить прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. Имеющиеся ограниченные данные о приеме амлодипина и других БМКК при беременности свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия на плод. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. У некоторых пациентов, получавших терапию БМКК, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно. Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызвать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Имеющиеся данные о тератогенности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не убедительны, однако полностью исключить указанный риск нельзя. Во II и III триместрах беременности воздействие ингибиторов АПФ на плод может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении, так как существует риск развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции амлодипина с грудным молоком нет. Однако известно, что другие БМКК — производные дигидропиридина, экспедируются с грудным молоком.

Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение или подавление лактации у матери, у новорожденного возможно развитие повышенной чувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и ядерной желтухи.

Неизвестно выделяется ли периндоприл с грудным молоком.

Препарат Ко-Дальнева противопоказан при грудном вскармливании. При необходимости применения препарата Ко-Дальнева в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения препарата Ко-Дальнева необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, 5 мг + 0,625 мг + 2 мг, 5 мг + 1,25 мг + 4 мг, 5 мг + 2.5 мг + 8 мг, 10 мг + 1,25 мг + 4 мг, 10 мг + 2,5 мг + 8 мг.

При температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Владимир С.

04 марта 2021

Достоинства:
Прекрасный препарат . Советую всем. Принимаю уже 4года.
Недостатки:
Нет