Флуконазол раствор для инфузий инструкция по применению взрослым

Способ применения и дозы

Внутривенные инфузии.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Флуконазол можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин или принимать внутрь; выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9 % раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально и может составлять 11-24 месяца.

При инвазивном кандидозе насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют 50-100 мг/сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг/сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг /сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по

3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы

> 50

? 50 (без диализа)

Регулярный диализ 100 %

50 %

100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у больных с недостаточностью функции печени

Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории пациентов, следует соблюдать осторожность.

Флуконазол, раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

-20 % раствор декстрозы;

-раствор Рингера;

-раствор Хартманна;

-раствор калия хлорида в декстрозе;

-4,2 % раствор натрия бикарбоната;

-аминофузин;

-0,9 % раствор натрия хлорида.

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Показания

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

-криптококковый менингит;

-кокцидиоидомикоз;

-инвазивный кандидоз;

-кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. орофаренгиальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

-хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

-рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;

-рецидивы орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

-для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Флуконазол показан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет:

-для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода);

-для лечения инвазивного кандидоза;

-для лечения криптококкового менингита;

-для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

-в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: флуконазол — 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

— нарушение показателей функции печени;

— нарушение функции почек;

— появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

— одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

— потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего I триместра получали флуконазол в высокой дозе (400-800 мг/сут) при терапии кокцидиоидомикоза в течение более 3 месяцев. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение женщинами в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Свернуть

Особые указания

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза другой локализации (например, легочный или кожный криптококкоз) ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов глубоких эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Флуконазол у больных с нарушением функции почек следует применять с осторожностью.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота, желтуха), которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует немедленно отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью. Совместное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и флуконазола противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2С19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4, рекомендуется соблюдать осторожность.

В 100 мл раствора лекарственного средства содержится 15,4 ммоль натрия (354 мг), что необходимо принимать во внимание у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием натрия или ограничивающих прием жидкости.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой

Исследований о влиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и появления судорог. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Свернуть

Упаковка и форма выпуска

Раствор для инфузий 2 мг/мл по 100 мл в бутылки стеклянные. Каждую бутылку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Побочные действия

Наиболее часто (≥1/10) сообщалось о побочных реакциях, таких как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови и сыпь.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита; редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны психики: нечасто — сонливость, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия; редко — тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, рвота, диарея, тошнота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы; нечасто — холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь; нечасто — токсидермия, крапивница, кожный зуд, повышенная потливость; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия.

Прочие: повышенная утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Фармакотерапевтическая группа

противогрибковое средство

Лекарственное взаимодействие

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сутки увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сутки и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами не рекомендуется:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.

Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах — на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус)

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита.

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Может потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Тофанитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства распространенных видов Candida: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-?-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Лекарственная форма

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2С19.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

Возраст Доза (мг/кг) Период полувыведения (час) AUC (мкг·ч/мл)

11 дней — 11 мес Однократно — в/в 3 мг/кг 23 110,1

5 лет — 15 лет Многократно — в/в 2 мг/кг 17,4* 67,4*

5 лет — 15 лет Многократно — в/в 4 мг/кг 15,2* 139,1*

5 лет — 15 лет Многократно — в/в 8 мг/кг 17,6* 196,7*

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (гестационный возраст около 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг·ч/мл (в пределах 173-385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292-734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167-566 мкг·ч/мл) к 13-му дню.

Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0 — 24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Таким образом, изменение фармакокинетических параметров флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек, характерной для этой группы пациентов.

Свернуть

Передозировка

Симптомы: имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

Лечение: в случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Особые условия хранения

Не замораживать.

Аналог по действующему веществу
Флуконазол

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

• Дифлюкан^®
  (PFIZER, США)

• Конмик
  (КРАСФАРМА, Россия)

• Тифлуксан
  (ГРОТЕКС, Россия)

• Флукомабол^®
  (ПФК ПРЕБЕНД, Россия)

• Флуконазол
  (ИСТ-ФАРМ, Россия)

• Флуконазол
  (Химико-фармацевтический концерн МИР, Россия)

• Флуконазол
  (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)

• Флуконазол
  (ПФК АЛИУМ, Россия)

• Флуконазол
  (МОСФАРМ, Россия)

• Флуконазол
  (АВЕКСИМА СИБИРЬ, Россия)

Все аналоги

На 1 мл:

действующее вещество: флуконазол — 2 ,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9,0 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активностьin vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства распространенных видов Candida: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

Была показана активность флуконазолаin vitro в отношении следующих, микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida gulliermondid, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекций);Microsporum spp. и Trychophyton spp.

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекций, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекций) и Нistoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношений грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450.

Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-?-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активаций двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candidaк азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь.

Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через 0,5-1,5 ч после приёма флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приёме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Связывание с белками плазмы — низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.

У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приёме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (гестационный возраст около 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значение площади под кривой концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг’ч/мл (в пределах 173-385 мкг’ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг’ч/мл (в пределах 292-734 мкг’ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг’ч/мл (в пределах 167-566 мкг’ч/мл) к 13-му дню.

Объём распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, C_max достигалась через 1,3 ч после приёма и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг’ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и C_max. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменённом виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Таким образом, изменение фармакокинетических параметров флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек, характерной для

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболевании у взрослых:

• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов:
• рецидивы орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплатнтацию гемопоэтических стволовых клеток.

Флуконазол показан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет:

• для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода);
• для лечения инвазивного кандидоза;
• для лечения криптококкового менингита;
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
• в качестве поддерживающей терапий для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

— Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

— одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наиболее часто (?1/10) сообщалось о побочных реакциях, таких как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови и сыпь.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита; редко — повышение концентраций холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны психики: нечасто — сонливость, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия; редко — тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — желудочковая тахикардия по типу пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, рвота, диарея, тошнота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности аминотрансфераз (аспартатаминотранеферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) и щелочной фосфатазы; нечасто — холестаз, желтуха, повышение концентраций билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь; нечасто — токсидермия, крапивница, кожный зуд, повышенная потливость; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия.

Прочие: повышенная утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечений флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функций почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Однократное или многократное пименениее флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт» (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointеs) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременное применение флуконазола со следующими лекарственными средствами не рекомендуется:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и цитохрома Р450 умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP2C19 и CYP3А4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применений перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Бензодиазепины(короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, C_max — на 25-50% и период полувыведения — на 25-50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно, связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус)

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3 А4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3А4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармакологически активного изомера [S- (+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3 А4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С_mах — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С_mах и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Может потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Внутривенные инфузии.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Флуконазол можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин или принимать внутрь; выбор способа введения зависит от клинического состояния больного.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

В растворе флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

При инфекциях, требующих повторного приёма препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекций, у ВИЧ-инфицированных пациентов с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекций.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки.

Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг/сут. Длительность терапии определяют индивидуально, может составлять 11-24 месяца.

При инвазивном кандидозе насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости больным с выраженным подавлением иммунной функций лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетаний с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При кандидурииэффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функций иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют 50-100 мг/сутки до 28 дней лечения, в зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапий.

При кандидозе пищеводанасыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг/сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссий кандидоза пищевода). При необходимости больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечений, терапию флукоиазолом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периоде времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекций. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличений числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентраций можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных детей рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развитая инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).

Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяет в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приёме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствий со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у больных с недостаточностью функции печени

Имеются ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим при применений препарата у данной категорий пациентов следует соблюдать осторожность.

Флуконазол, раствор для инфузий, совместим со следующими растворами:

• 20% раствор декстрозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартманна;
• раствор калия хлорида в декстрозе;
• 4,2% раствор натрия бикарбоната;
• аминофузин;
• 0,9% раствор натрия хлорида,

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных растворов. Хотя случай специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Симптомы: имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

Лечение: в случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Доказательства эффективности флуконазола при лечений криптококкоза другой локализаций (например, легочный или кожный криптококкоз) ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендаций по дозированию.

Доказательства эффективности флуконазола при лечений других видов глубоких эндемический микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендаций по дозированию.

Флуконазол у больных с нарушением функций почек следует применять с осторожностью.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии.

Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота, желтуха), которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует немедленно отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применений многих препаратов. При появлений у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью. Совместное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и флуконазола противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапий лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.

В 100 мл раствора лекарственного средства содержится 15,4 ммоль натрия (354 Мг), что необходимо принимать во внимание у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием натрия или ограничивающих прием жидкости.

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжений большей части или всего 1 триместра получали флуконазол в высокой дозе (400-800 мг/сут) при терапии кокцидиоидомикоза в течение более 3 месяцев. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение рёбер артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепций.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение женщинами в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Исследований о влиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и появления судорог. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Раствор для инфузий, 2 мг/мл.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дата последнего изменения: 22.12.2016

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Производитель
• Аналоги (синонимы) препарата Флуконазол-Акти

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Состав на:                                                1 мл                    100 мл

Активное
вещество:

Флуконазол                                              2,0 мг                  200,0 мг

Вспомогательные
вещества:

натрия хлорид                                         9,0 мг                  900,0 мг

вода для
инъекций                                  до 1 мл               до
100 мл

Прозрачный
бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Флуконазол
является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также
является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна
при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови
пропорциональна дозе и достигает максимума (С_mах) через
0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения
составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4–5-му
дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударной
дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает
возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем
распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с
белками плазмы — низкое (11–12%).

Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и
потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают
сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе
50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет
73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в
роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после
приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация
флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в
неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных
ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему
определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80%
введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола
пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол
один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика
у детей

У детей были
получены следующие фармакокинетические параметры:

* показатель,
отмеченный в последний день

Недоношенным
детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе
6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети
оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения
составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1-й день, с уменьшением на
7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13-й день в
среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).

Значение площади
под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл (в пределах
173–385 мкг•ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг•ч/мл (в
пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до
360 мкг•ч/мл (в пределах 167–566 мкг•ч/мл) к 13-му дню.

Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах
510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах
1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика
у пожилых пациентов

Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из
которых одновременно принимали диуретики, С_mах достигалась через
1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC —
76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения —
46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых
пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной
для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного
изменения AUC и С_mах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент
флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0–24 ч, 22%) и
почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по
сравнению с молодыми.

Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол
продемонстрировал активность in vitro и в отношении большинства
распространенных видов Candida: Candida albicans, Candida glabrata
(многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

Была показана
активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов,
однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При внутривенном
введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций
у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических
микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный
кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans
(включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton
spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических
микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides,
Coccidioides immith (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma
capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома Р₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или
концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы
развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к
флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное
изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14‑α‑деметилазы),
уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации
в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и
снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к
продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в
увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления
всех молекул фермента в клетке.

Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами С DR (генами
резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к
Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что
приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых
минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная
(16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует
рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со
сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию
флуконазола.

Флуконазол
показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

—       
криптококкового
менингита;

—       
кокцидиоидомикоза;

—       
инвазивного
кандидоза;

—       
кандидоза
слизистых оболочек, в т.ч. орофаренгиального кандидоза, кандидоза пищевода,
кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;

—       
хронического
атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных
протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения
недостаточно;

Флуконазол
показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

—       
рецидивов
криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;

—       
рецидивов
орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ‑инфицированных
пациентов с высоким риском рецидива;

—       
для
профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией
(таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты,
проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Флуконазол
показан для применения у доношенных новороясденных, младенцев, детей и
подростков в возрасте от 0 до 18 лет.

Флуконазол
применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального
кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового
менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной
иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии
для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском
рецидива.

—       
Повышенная
чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным
соединениям со сходной флуконазолу структурой;

—       
Врожденное
или выявленное удлинение интервала QT на электрокардиограмме;

—       
Одновременное
применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и
метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд,
астемизол, эритромицин, пимозид, амиодарон, хинидин (см. раздел «Взаимодействие
с другими лекарственными средствами»);

—       
Одновременный
прием терфенадина на фоне постоянного применения флуконазола в дозе
400 мг/сут и более.

С осторожностью

—       
нарушение
функции печени; нарушение функции почек;

—       
появление
сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией
и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

—       
одновременное
применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

—       
потенциально
проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска
(органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и
способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия);

—       
одновременное
применение лекарственных препаратов с узким терапевтическим профилем,
метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие
с другими лекарственными препаратами»).

Адекватных и
контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи
множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении
большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в
высокой дозе (400–800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены
следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части
черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление
бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки
сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных
аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для
лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время
беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев
тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза
лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Флуконазол
обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтом^
его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется. При
необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание
прекращают.

Внутривенные
инфузии.

Терапию можно
начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.
Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,
когда результаты этих исследований станут известными.

Флуконазол можно
принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более
10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического состояния
больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата
или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе флуконазола для
внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида; в каждых
200 мг (контейнер на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов натрия
и хлора. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия
или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости. Терапию можно
начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.
Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом,
когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе
пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения
суточной дозы не требуется.

Суточная доза
флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях,
требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Взрослым
препарат назначается в следующих дозах.

—       
Для
профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ‑инфицированных
пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки
или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у
пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

—       
Для
предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных
пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в
сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени
у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

—       
Для
профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией
рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким
риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение
продолжают еще 7 дней.

Применение у
детей

Как и при
сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и
микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать
таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе
слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.
В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно
применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения
инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет
6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления
рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная
доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики
грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития
инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической
химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в
зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной
нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см.
дозу для больных с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12
до 18 лет).

В зависимости от
веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным фармакокинетики у детей
более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза 100, 200 и 400 мг
у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг у детей для получения
сопоставимого системного воздействия.

Применение у
детей в возрасте от 0 до 27 дней

У новорожденных
флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни препарат
применяют в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с
интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть
превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу вводят с
интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг не должна быть превышена).

Применение у
пожилых людей

При отсутствии
нарушения функции почек следует придерживаться обычного режим дозирования
препарата.

Пациентам с
нарушениями функции почек

При клиренсе
креатинина (КК) менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. У
пациентов с нарушениями функции почек при многократном введении препарата
следует первоначально ввести «ударную» дозу от 50 до 400 мг. После чего
суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:

У детей с
нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той
же-пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью
выраженности почечной недостаточности.

Пациентам с
нарушениями функции печени

У данной
категории пациентов препарат должен применяться с осторожностью.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Переносимость
препарата обычно очень хорошая.

В клинических и
постмаркетинговых исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные
реакции:

Со стороны
нервной системы:

головная боль,
головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезии, бессонница, сонливость,
тремор.

Со стороны
пищеварительной системы:

снижение аппетита,
боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, сухость слизистой
оболочки полости рта, запор.

Со стороны
гепатобилиарной системы:

гепатотоксичность,
в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной
активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени,
гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз, гепатоцеллюлярное
повреждение.

Со стороны
кожных покровов:

сыпь, алопеция,
эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны
органов кроветворения и лимфатической системы:

лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны
иммунной системы:

анафилактические
реакции, ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи.

Со стороны
сердечно-сосудистой системы:

увеличение
интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. раздел
«Особые указания»).

Со стороны
обмена веществ:

повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны
опорно-двигательного аппарата:

миалгия.

Прочие:

слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

Одновременное
применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано. Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не
установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше
вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме.
Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином
противопоказано. При применении флуконазола в дозах менее 400 мг совместно
с терфенадином надо соблюдать осторожность.

Цизаприд: при
одновременном применении с флуконазолом возможны нежелательные реакции со
стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение
флуконазола в дозе 200 мг/сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в
сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и
увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение этих препаратов
противопоказано.

Астемизол: одновременное
применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм
которых осуществляется системой цитохрома Р₄₅₀, может сопровождаться
повышением плазменных концентраций этих веществ. Повышенные концентрации
астемизола могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
астемизола и флуконазола противопоказано.

Амиодарон: Совместное
применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма
амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT.
Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел
«Противопоказания»).

Пимозид: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию
метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентраций
пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию
метаболизма хинидина. В свою очередь, повышение плазменных концентраций
хинидина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к
развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное
применение флуконазола и эритромицина может приводить к удлинению интервала QT
и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт».
Одновременное применение эритромицина и флуконазола противопоказано.

Следует
соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном
применении следующих препаратов и флуконазола.

Препараты,
влияющие на флуконазол

Рифампицин: уменьшает Т_1/2
на 20% и AUC — на 25% флуконазола. У пациентов, принимающих одновременно
рифампицин и флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы
флуконазола.

Гидрохлортиазид: многократное
применение гидрохлортиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению
концентрации флуконазола в плазме на 40%. Такое изменение не требует коррекции
режима дозирования, но следует данное изменение учитывать.

Препараты, на
которые влияет флуконазол

Флуконазол
является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р₄₅₀
у умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных
ниже эффектов, существует риск повышения плазменных концентраций и других
лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4
при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому, следует соблюдать
осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при
необходимости данных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола
сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препараты в связи с длительным
периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается
уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение Т_1/2 алфентанила.
Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может
потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,
нортриптилин:
усиление эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S‑амитриптилина
можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю
после начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях
у животных был выявлен небольшой аддитивный эффект, в отношении Candidaablicans,
отсутствие взаимодействия при инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans
и антагонизм, при системной инфекции, вызванной А. fumigates.

Антикоагулянты: как и другие
противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном
применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем
возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и
желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих
кумароновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое
время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения.
Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при
одновременном применении внутрь флуконазола в дозе 800 мг однократно с
азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического
взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины
(короткого действия):
флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама, причем это влияние
более выражено при приеме флуконазола внутрь, чем при внутривенном введении.
При необходимости совместного применения, пациентов следует наблюдать с целью
соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении
однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама
приблизительно на 50%, С_mах — на 25–32%, Т_1/2 на 25–50%
за счет ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция
дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол
ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает плазменную концентрацию
карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности
карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в
зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы
кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил, фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Необходим
контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: применение
флуконазола в дозе 200 мг/сут у пациентов после трансплантации почки
приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако, при
многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут, изменения
концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При
одновременном применении циклоспорина и флуконазола рекомендуется
контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при
одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
плазменных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с
учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил: флуконазол
значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что
повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной
функции.

Галофантрин: флуконазол
может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом,
как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития
аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное
применение их не рекомендуется.

Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы:
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как. аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (таким как, флувастатин), риск развития миопатии и
рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии
указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов
миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать активность креатинкиназы. В
случае значительного повышения активности креатинкиназы, а также если
диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза,
терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол
ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин-II рецепторов.
Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол
может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться
коррекция дозы метадона.

Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена
увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С_mах и AUC
фармакологически активного изомера [S-(+)+ибупрофен] повышались на 15%
и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим
ибупрофеном (400 мг).

При одновременном
применении флуконазола в дозе 200 мг и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах
и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной
комбинации возможно снижение дозы целекоксиба в два раза.

Несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную
экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,
напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может потребоваться коррекция
дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны’
находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля
нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП. Пероральные
контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального
контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на
концентрацию гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении
200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на
40% и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в
неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13%
соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных
дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного
противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное
применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым
повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного
применения данных препаратов, необходим контроль концентрации фенитоина в
плазме и коррекция его дозы.

Преднизон: прекращение
терапии флуконазолом может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4, что
приводит к увеличению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие
комбинированную терапию этими препаратами должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением при отмене применения флуконазола для оценки состояния
коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной
концентрации рифабутина до 80%, в связи с чем, возрастает риск развития увеита.
Пациентов, одновременно применяющих флуконазол и рифабутин необходимо тщательно
наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается
приблизительно на 50%, С_mах — на 55%, клиренс саквинавира
уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибирования печеночного
метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может
потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение
концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты
сульфонилмочевины:
флуконазол при одновременном применении приводит к увеличению Т_1/2 препаратов
сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для
приема внутрь. Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение
флуконазола и данных препаратов, но при этом следует учитывать возможность
развития гипогликемии. Необходимо периодически контролировать концентрацию
глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы
гипогликемических лекарственных средств.

Такролимус: одновременное
применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению плазменных
концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса,
происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4 (описаны случаи
нефротоксичности). Значительных изменений фармакокинетики препаратов не
отмечено при применении такролимуса внутривенно. Пациентов, одновременно
применяющих такролимус (внутрь) и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу
такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его
концентрации в крови.

Теофиллин: при
одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
применении флуконазола одновременно с высокими дозами теофиллина или у
пациентов с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости,
провести коррекцию дозы теофиллина.

Алкалоид
барвинка:
предполагается, что флуконазол может увеличить концентрацию алкалоидов барвинка
(винкристин, винбластин) в плазме крови (предположительно за счет угнетения
изофермента CYP3A4) и, таким образом, привести к развитию нейротоксичности.

Витамин А: имеются
сообщения о развитии псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении
полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которая исчезла после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны центральной нервной
системы.

Зидовудин: при
одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение С_mах
и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита.
Пациентов, применяющих данную комбинацию, следует наблюдать с целью выявления
побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор
изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): одновременное применение вориконазола
(по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в
сутки 2,5 дня) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг 4
дня) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%
соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении
дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное
применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Пациентов, применяющих
вориконазол после флуконазола следует наблюдать с целью выявления побочных
эффектов вориконазола.

Тофацитиниб: экспозиция
тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые
являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами
изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться
коррекция дозы тофацитиниба.

Ивакафтор: При
одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного
регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение
экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9
раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как
флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг
один раз в сутки.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола не известны.

Врачам следует
учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не
изучалось, но оно возможно.

Симптомы:

Галлюцинации,
параноидальное поведение.

Лечение:

Форсированный
диурез, симптоматическая терапия. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию
флуконазола в плазме приблизительно на 50%.

Лечение
флуконазолом можно начинать при отсутствии результатов посева или других
лабораторных исследований. После получения данных микологического исследования
рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. Преждевременное
прекращение лечения приводит к рецидивам.

Имеются
сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans
штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к
флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемических микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

В редких случаях
применение флуконазола сопровождалось гепатотоксичностью, в некоторых случаях с
летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими
заболеваниями. В случае развития гепатотоксичности не отмечено явной
зависимости от суточной дозы флуконазола, длительности терапии, пола и возраста
пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки
его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения
препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью
выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении
клинических признаков или симптомов поражения печени, связанных с применением
флуконазола, препарат следует отменить.

Во время
применения флуконазола у пациентов в редких случаях развивались
анафилактические реакции и эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные
более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих
препаратов. При появлении у пациента с поверхностной грибковой инфекцией во время
лечения сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует
отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными микозами
их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных
поражений или многоформной эритемы.

Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем.

Флуконазол —
раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

—       
20%
раствор декстрозы

—       
раствор
Рингера

—       
раствор
Хартмана

—       
раствор
калия хлорида в декстрозе

—       
4,2%
раствор натрия бикарбоната

—       
аминофузин

—       
0,9%
раствор натрия хлорида.

Флуконазол можно
вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.
Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не
описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед
инфузией не рекомендуется.

Флуконазол
является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность.

Как и другие
азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений
сопутствующая терапия. Поэтому пациентам с потенциально проаритмическими
состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Необходим
контроль протромбинового времени при одновременном применении с непрямыми
антикоагулянтами.

Женщинам
детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Фармацевтическая
совместимость

Препарат
совместим с 20% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана,
раствором калия хлорида в декстрозе, 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, 0,9%
раствором натрия хлорида.

Смешивать
раствор флуконазола для инфузий с любыми другими препаратами не рекомендуется.

Однократное или
многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм
феназона (Антипирин) при их одновременном применении.

Влияние на
способность управлять транспортными средствами, механизмами

В связи с
возможным возникновением побочных эффектов препарата (головокружение,
судороги), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными
средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности,
требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.

Раствор для
инфузий 2 мг/мл.

По 100 мл в
контейнеры полимерные (поливинилхлорид) для инфузионных растворов. Каждый
полимерный контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в
отдельный прозрачный пакет, изготовленный из полиэтилена высокого давления.

Для стационаров:
каждый полимерный контейнер помещают в прозрачный полиэтиленовый пакет и
укладывают в ящики из картона гофрированного по 100 упаковок вместе с
инструкциями по медицинскому применению в количестве, соответствующем числу
контейнеров полимерных.

В защищенном от
света месте при температуре не выше 25 °С. Не допускать замораживания.

Хранить в
недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать
по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Юридическое
лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/ Организация,
принимающая претензии

ООО «Актифарм»,
Россия

119454 г.
Москва, пр. Вернадского д. 12 Д

Тел/факс +7
(499) 241-07-11

E-mail:
info@aktifarm.ru

Сайт:
www.aktifarm.ru

Производитель

Белорусско-голландское
совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд» (СП
ООО «Фармлэнд»), Республика Беларусь

222603, Минская
область, г. Несвиж, ул. Ленинская. 124-3.

Тел./факс (+375
17) 262-49-94.

Адрес
производства

Республика
Беларусь, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124