Эстрожель инструкция по применению при планировании беременности отзывы

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует, по меньшей мере, 1 раз в год проводить детальную оценку рисков и пользы и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и риска у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодическое обследование. Частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время применения пациенткой препаратов для ЗГТ необходимо проводить тщательную оценку всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любые из нижеперечисленных состояний присутствуют, встречались ранее и/или обострялись во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут, в редких случаях, рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Эстрожель^®, в частности:

• миома матки или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний;
• факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии;
• холелитиаз;
• мигрень и/или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• наследственный ангионевротический отек.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• выраженное повышение АД;
• вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет.

Добавление гестагена в последние 12 дней месяца/28 дней цикла или непрерывная комбинированная эстроген-гестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой снижает повышенный риск развития гиперплазии и рака эндометрия, ассоциированный с ЗГТ только эстрогенами.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены лечения, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагена к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты и, возможно, также препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген

В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ

В исследовании WHI и в эпидемиологических исследованиях получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ; повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 года лечения.

Дополнительный риск начинает проявляться после нескольких лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5-10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, ассоциируется с некоторым увеличением риска развития рака яичников. В некоторых исследованиях, включая исследование WH1, выявлено, что длительное применение комбинированных препаратов для ЗГТ может обусловливать аналогичный или еще менее существенный риск.

Венозная тромбоэмболия

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается увеличение риска развития ВТЭ, в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Пациентки с известными тромбофилическими расстройствами могут иметь повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может его дополнительно повысить. Поэтому проведение ЗГТ у таких пациенток противопоказано.

Основные факторы риска развития ВТЭ: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), беременность и послеродовый период, системная красная волчанка, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства).

Если у пациентки выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии тяжелых дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить.

Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, получавших ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ

При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Другие состояния

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Необходимо тщательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящие к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Концентрации свободных Т₃ и Т₄ не изменяются.

Может увеличиться содержание других белков, например, кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, что может приводить, соответственно, к увеличению общей концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологических активных гормонов не изменяются. Возможно также увеличение содержания других белков плазмы крови (ангиотензиногена (субстрата ренина), альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не влияет на улучшение когнитивной функции. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска развития деменции у женщин, которые начали длительную ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами в возрасте старше 65 лет.

Применение препарата Эстрожель должно производиться:

• самой женщиной;
• утром или вечером, на чистую кожу.

Препарат Эстрожель^® не оставляет пятен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние эстрогенов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Гель: бесцветный прозрачный, с запахом этанола.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только тогда, когда симптомы влияют на качество жизни. Во всех случаях, не реже 1 раза в год необходима тщательная переоценка соотношения пользы и риска заместительной терапии препаратом Эстрожель.

Клиническое обследование и мониторинг

Перед началом заместительной терапии препаратом Эстрожель необходимо собрать полный личный и семейный анамнез.

Следует провести физикальное обследование (особенно органов малого таза и молочных желез). Регулярные исследования, в т.ч. маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга и с учетом индивидуальной клинической необходимости.

Во время лечения также рекомендуются периодические медицинские осмотры, частота и объем которых определяются индивидуально. Если любое из следующих состояний присутствует в настоящее время или в анамнезе, и/или усугублялись в течение беременности или предыдущей гормональной терапии, состояние пациентки необходимо тщательно контролировать. Следует учитывать, что во время лечения с использованием геля Эстрожель возможно повторение или усугубление следующих состояний и заболеваний:

— лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

— указания в анамнезе или факторы риска тромбоэмболии;

— факторы риска для эстрогензависимых опухолей (например, 1-й степени наследственности в отношении рака молочной железы);

— артериальная гипертензия;

— заболевание печени (например, аденома печени);

— сахарный диабет с или без сосудистых осложнений;

— желчнокаменная болезнь;

— мигрень или сильные головные боли;

— системная красная волчанка;

— гиперплазия эндометрия в анамнезе;

— эпилепсия;

— бронхиальная астма;

— отосклероз.

В случае одновременного введения прогестагена следует принимать во внимание противопоказания для этой группы препаратов.

Необходимо соблюдать осторожность при наличии риска сердечно-сосудистых заболеваний, коронарных и/или цереброваскулярных заболеваний, который возрастает при артериальной гипертензии и/или табакокурении.

Обнаружение пальпируемых изменений молочной железы, случаев нерегулярных вагинальных кровотечений (вне 7-дневного перерыва при циклической терапии), головной боли и/или нарушения зрения, при появлении отека и болезненности нижних конечностей, болей в животе, требуется дополнительный врачебный контроль.

Показания для немедленной отмены препарата Эстрожель:

— желтуха или ухудшение функции печени;

— значительное повышение АД;

— новый эпизод мигрени типа головной боли;

— беременность или подозрение на беременность.

Перед началом лечения необходимо провести гинекологическое обследование, а при длительной терапии проводить его не менее 1 раза в год. Лечение эстрадиолом целесообразно сочетать с гестагенами по рекомендации врача. Избегать попадания геля на молочные железы, слизистую оболочку вульвы и влагалища.

Длительное лечение эстрадиолом увеличивает риск развития рака молочной железы и эндометрия (зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена). Гиперплазия (атипическая или железистая) часто предшествует раку эндометрия. Комбинация эстрогенов с гестагеном оказывает защитное действие на эндометрий. Лечение следует прекратить за 4-6 недель до планируемого хирургического лечения.

Эстрожель не является контрацептивом и не предохраняет от беременности.

При появлении нерегулярных менструальных выделений на фоне лечения (у женщин с интактной маткой) необходимо проведение диагностического выскабливания для исключения злокачественного новообразования матки.

Применение эстрадиола следует немедленно прекратить в случае тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии другой локализации, появления желтухи, усиления или появления ранее не существовавших мигренеподобных болей, внезапного нарушения зрения, значительного повышения АД. Необходимо систематически проводить контроль функции печени и АД, концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете.

Необходимо систематически проводить контроль функции печени и АД, концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете.

Во всех случаях необходимо выполнять тщательную оценку рисков и преимуществ не реже одного раза в год; гормонозаместительная терапия должна продолжаться только до тех пор, пока ее преимущества перевешивают риски, связанные с данной терапией.

Рак молочной железы

Как было показано в большом количестве эпидемиологических исследований и в рандомизированном контролируемом исследовании с использованием плацебо, в исследовании WHI, общий риск рака молочной железы у женщин, получающих в настоящее время или ранее получавших препараты ЗГТ, увеличивается пропорционально длительности лечения.

Согласно оценкам, полученным по результатам суммарного анализа исходных данных из 51 эпидемиологического исследования (среди которых более чем в 80% случаях использовалась ЗГТ на основе только эстрогенов), и по результатам эпидемиологического исследования (MWS), относительный риск (ОР) при применении ЗГТ, включающей только эстрогены, является сходным и составляет соответственно 1.35 (ДИ 95% 1.21-1.49) и 1.30 (ДИ 95% 1.21-1.40).

Во многих эпидемиологических исследованиях сообщается о том, что при применении комбинированной ЗГТ, включающей эстрогены и гестагены, общий риск развития рака молочной железы больше, чем при применении монотерапии эстрогенами.

В исследовании MWS было показано, что по сравнению с женщинами, которые никогда не получали ЗГТ, применение различных типов эстроген-гестагеновой ЗГТ ассоциируется с увеличением риска развития рака молочной железы (ОР=2.00, 95% ДИ: 1.88-2.21) по сравнению с монотерапией эстрогенами (ОР=1.30, 95% ДИ: 1.21-1.40) или тиболоном (ОР=1.45; 95% ДИ 1.25-1.68).

По данным исследования WHI относительный риск составляет 1.24 (95% ДИ 1.01-1.54) по сравнению с плацебо при применении ЗГТ, включающей эстроген и гестаген (КЭЭ + МПА), через 5.6 лет у всех пациентов. У женщин после гистерэктомии этот риск составляет 0.77 (95% ДИ 0.59-1.01) для группы пациенток, получавших лечение конъюгированными эквин-эстрогенами в течение 6.8 лет, по сравнению с группой плацебо.

Расчетные показатели абсолютного риска по данным исследования MWS и WHI представлены ниже.

Согласно оценкам по данным исследования MWS, основанных на известной средней частоте развития рака молочной железы в промышленно развитых странах, было показано следующее.

У женщин, не использующих ЗГТ, ожидаемый риск развития рака молочной железы составляет приблизительно 32 на 1000 женщин в возрасте от 50 до 64 лет.

На 1000 женщин, использующих или использовавших ранее ЗГТ, число дополнительных случаев развития рака молочной железы для соответствующего возраста составляет:

— Для женщин, использующих ЗГТ с применением только эстрогенов

-от 0 до 3 (в среднем 1.5) в течение 5 лет терапии

-от 3 до 7 (в среднем 5) для 10 лет терапии.

— Для женщин, использующих ЗГТ, содержащую эстрогены и гестагены

-от 5 до 7 (в среднем 6) в течение 5 лет терапии

-от 18 до 20 (в среднем 19) для 10 лет терапии.

Согласно оценкам, проведенным по данным исследования WHI, было показано, что при наблюдении в течение 5.6 лет за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет с применением ЗГТ, содержащей эстрогены и гестагены (КЭЭ + МПА), связано развитие 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 1000 женщин в год.

На основании расчетов, проведенных по результатам исследования, было показано следующее:

— На 1000 женщин из группы плацебо

-инвазивный рак молочной железы будет диагностирован у 16 женщин в течение 5 лет.

— На 1000 женщин из группы, где применялась комбинированная ЗГТ на основе эстрона и гестагена (КЭЭ + МПА), число дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы составит:

-От 0 до 9 (в среднем 4) случая в течение 5 лет терапии.

В целом, число дополнительных случаев развития рака молочной железы является примерно одинаковым независимо от возраста женщины во время начала применения ЗГТ (у женщин в возрасте от 45 до 65 лет).

Гиперплазия эндометрия

— Риск гиперплазии и карциномы эндометрия увеличивается монотерапии эстрогенами в течение длительного периода. Добавление прогестагена в течение не менее 12 дней за цикл у женщин без гистерэктомии значительно снижает этот риск.

— Межменструальные кровотечения возможны в течение первых месяцев лечения. Если они появляются после нескольких месяцев терапии или сохраняются после прекращения лечения, необходимо найти причину, что может потребовать биопсии эндометрия, для исключения злокачественной трансформации.

— Монотерапия эстрогенами может вызвать злокачественную трансформацию остаточных очагов эндометриоза. Поэтому у женщин с эндометриозом после гистерэктомии, когда отсутствие остаточных очагов эндометриоза не может быть гарантировано, рекомендуется добавление прогестинов к эстрогензаместительной терапии.

Рак яичников

По данным некоторых эпидемиологических исследований длительное применение ЗГТ (минимум в течение 5-10 лет), включающей только монотерапию эстрогенами у женщин после гистерэктомии, ассоциируется с увеличением риска развития рака яичников. Остается неизвестным, отличается ли риск развития рака яичников при длительном применении комбинированной заместительной терапии от такового при использовании монотерапии эстрогенами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением относительного риска возникновения эпизодов венозных тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. В контролируемом рандомизированном исследовании и множестве эпидемиологических исследований было показано увеличение риска развития ВТЭ у женщин, получающих лечение, по сравнению с женщинами, у которых лечение не применяется, в 2-3 раза. Согласно оценкам, у женщин, не получающих лечение, число венозных тромбоэмболических осложнений за 5-летний период приблизительно составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 8 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. У здоровых женщин при лечении в течение 5 лет согласно оценкам число дополнительных случаев ВТЭ за 5-летний период составляет от 2 до 6 (в среднем: 4) на 1000 пациенток в возрасте от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (в среднем: 9) на 1000 пациенток в возрасте от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ.

Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются ВТЭ в личном или в семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), системная красная волчанка. Единое мнение относительно роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.

Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска по развитию ВТЭ. Применение ЗГТ может этот риск увеличивать. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для исключения тромбофилической предрасположенности. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ у этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщинам, которые уже получают антикоагулянты, требуется особое внимание и оценка соотношений риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или обширных хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационном периоде особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Т.к. длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, в качестве одной из профилактических мер следует рассмотреть вопрос о временном прекращении ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Возобновить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, его необходимо прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА). В двух важных клинических исследованиях (WHI и HERS — Heart and Esrogen/Progestin Replacement Study (Исследование влияния заместительной терапии эстрогенами и гестагенами на сердце)) было показано увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений в течение первого года лечения при отсутствии общих преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы. Что касается других видов ЗГТ, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых проводилась оценка влияния на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Точные данные о том, что эти результаты применимы к другим видам ЗГТ, отсутствуют.

Церебральные сосудистые осложнения

В крупном клиническом рандомизированном исследовании (исследование WHI) в рамках вторичной конечной точки было выявлено увеличение риска ишемических церебральных сосудистых осложнений у здоровых женщин во время применения комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. У женщин, которые не получали лечение, согласно оценкам, число церебральных сосудистых осложнений за 5-летний период составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Согласно оценкам, у женщин, получающих лечение конъюгированным эстрогенами и МПА, число дополнительных случаев составит от 0 до 3 (в среднем = 1) на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и от 1 до 9 случаев (в среднем = 4) на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Точных данных, что такое увеличение риска распространяется на другие виды ЗГТ, нет.

Другие состояния

Применение эстрогенов может приводить к задержке солей и жидкости, что, следовательно, требует тщательного контроля у пациенток с сердечной или почечной недостаточностью. Тщательное наблюдение необходимо у пациенток с терминальной почечной недостаточностью, имеющих склонность к повышению уровня эстрогенов в плазме крови.

Тщательный контроль необходим у женщин с ранее выявленной гипертриглицеридемией, т.к. при применении монотерапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии описаны редкие случаи выраженного повышения уровня триглицеридов, что может приводить к развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают уровень глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы (ТСГ), что может приводить к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, которые определяются с использованием метода PBI (йода, связанного с белками), Т4 (хроматография или радиоиммунный анализ) и Т3 (радиоиммунный анализ). Связывание Т3 полимерами уменьшается, что свидетельствует об увеличении уровня ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Могут увеличиваться уровни других белков, например, транспортного белка кортизола (КСГ), белка, связывающего половые гормоны (ССГ), что может приводить соответственно к увеличению уровня циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологических активных гормонов не изменяются. Возможно также увеличение уровня других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, которые начинают комбинированную терапию на основе конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата в возрасте старше 65 лет. Остается неизвестным, применимы ли эти наблюдения у более молодых женщин в постменопаузе или при использовании других видов ЗГТ.

Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет)

Опыт применения данного вида лечения у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Причины для установления каких-либо ограничений длительности терапии отсутствуют, однако для продолжения терапии постменопаузных симптомов следует использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального периода времени. Необходимо выполнять тщательную оценку рисков и преимуществ не реже 1 раза в год; гормонозаместительная терапия должна продолжаться только до тех пор, пока ее преимущества перевешивают риски, связанные с данной терапией.

Применение при нарушениях функции печени и/или холестатической желтухи в анамнезе

Метаболизм эстрогенов может снижаться у женщин с нарушениями функции печени. Для женщин с холестатической желтухой в анамнезе, ассоциированной с применением эстрогенов ранее или с беременностью, следует проявлять осторожность, а в случае рецидива — применение препарата следует прекратить.

Применение при нарушениях функции почек

Данные клинических исследовании отсутствуют.

Использование в педиатрии

Эстрожель не показан для использования у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние эстрогенов не изучалось.

Современные методы вспомогательной репродукции — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов — широко вошли в медицинскую практику. Они зарекомендовали себя как эффективные методы лечения бесплодия, связанного с трубно-перитонеальным и мужским факторами, с эндометриозом, синдромом поликистозных яичников, а также бесплодия неясного генеза. Широко применяются программы с использованием донорского материала (ооциты, эмбрионы) и программы суррогатного материнства. В основе данных методов — получение достаточного количества ооцитов и эмбрионов, определяющих результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), подготовка эндометрия к прегравидарной трансформации и имплантации эмбриона, последующее лечение для поддерживания беременности раннего срока. Последние этапы невозможно представить себе без применения препаратов эстрадиола [1].

Показания к назначению эстрогенов в циклах ВРТ можно определить как абсолютные, индивидуальные и подлежащие дальнейшим исследованиям. К абсолютным показаниям относятся программы с использованием ооцитов/эмбрионов донора, программы суррогатного материнства, перенос криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

К индивидуальным показаниям можно отнести недостаточный рост и трансформацию эндометрия в процессе стимуляции яичников в программах ВРТ, недостаточную толщину эндометрия в посттрансферном периоде, старший репродуктивный возраст [2, 3]. Дальнейшие исследования необходимы в отношении показаний к назначению «эстрогенового прайминга» с целью повысить ответ яичников на последующую стимуляцию.

Эстрогены — общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у представителей обоих полов. Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 видов эстрогенов. Основными из них считаются следующие: эстрон (Е1), 17-β-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках непосредственно из андрогенов при участии ферментов ароматаз. Эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов, главным образом из андростендиона.

С помощью транспортной системы крови — альбумина и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), эстрогены доставляются к органам-мишеням, проникают через клеточные мембраны в цитоплазму, где связываются с рецепторами эстрогенов. Образующийся рецепторный комплекс переходит в ядро клетки и активирует геном, что приводит к синтезу специфичных белков, в том числе рецепторов. Эстрогены циркулируют в крови и выводятся из организма главным образом в виде аддуктов с глюкуроновой и серной кислотами [4, 5].

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

1) природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);

2) эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат, эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, конъюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);

3) синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол);

4) синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, металенестрил, хлоротрианизен) [1].

Официально зарегистрированы для применения в клинической практике на территории РФ следующие виды эстрогенов:

1) этинилэстрадиол представлен в качестве эстрогенового компонента многих комбинированных оральных контрацептивов (КОК);

2) эстриол (применяется у женщин в постменопаузе для локального лечения вульво-вагинальной атрофии);

3) эстрадиол, 17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат и эстрадиола валерат — наиболее приближены к натуральным эстрогенам, применяются для гормонотерапии в период менопаузы в качестве монотерапии или в сочетании с гестагенами, для подготовки к беременности, в том числе в программах ВРТ, а также в составе некоторых КОК.

Наиболее привычным и часто используемым методом является прием препарата перорально. Эффект в таком случае развивается через 20—40 мин в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя, но такой способ применения эстрогенов связан с рядом проблем. Как показывают исследования [6], многие нежелательные реакции обусловлены эффектом первичного прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм), поскольку концентрация эстрадиола в портальной вене в 3—4 раза выше, чем в циркулирующей крови после приема эстрогена внутрь. Биодоступность форм эстрадиола для перорального приема в среднем составляет 3%. Для того, чтобы получить желаемый эффект, приходится идти по пути увеличения дозы лекарственного препарата, что и делается на практике [7]. Однако это повышает вероятность риска развития нежелательных побочных эффектов. В частности, при пероральном приеме препаратов эстрадиола в ответ на его метаболизм в печени могут усиливаться белковые и липидные обменные процессы, может возрастать синтез биологически активных веществ (факторы свертывания, ангиотензиногены, ГСПГ, а также глобулина, связывающего тироксин). В данном случае плазменные концентрации эстрадиола (пиковые и субтерапевтические) имеют значительную вариабельность, что осложняет предсказуемость клинического ответа [6]. Более физиологичным способом введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное вещество попадает непосредственно в большой круг кровообращения в течение суток постепенно, без выраженных пиков (см. рисунок).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Программы донации ооцитов сопряжены с процессом синхронизации циклов донора и реципиента при условии «свежих» ооцитов/эмбрионов и последующего назначения гормональной поддержки на этапе подготовки эндометрия к переносу эмбриона в полость матки и далее для поддержания ранних сроков беременности до полноценного включения плаценты как гормонпродуцирующего органа. Следует отметить, что альтернативы назначению препаратов эстрадиола и прогестерона нет, так как указанные программы проводят женщинам с удаленными или нефункционирующими яичниками [2].

Применение эстрадиола является обязательным при подготовке эндометрия и активации его рецептивности в циклах переноса размороженных эмбрионов. Назначение эстрадиола 4—8 мг/сут перорально воспроизводит его сывороточный уровень и оказывает периферический эффект аналогично тому, как это происходит в естественном менструальном цикле. Однако печень при этом подвергается воздействию значительно большего количества эстрадиола, что у некоторых пациентов может привести к нежелательным последствиям. Особенно это касается женщин с высоким риском развития тромбозов вен. В таких случаях для достижения необходимой эстрогенной насыщенности назначение эстрадиола лучше проводить путем комбинирования форм для трансдермального введения (с использованием максимально возможной дозы) и для перорального введения; в итоге доза перорального эстрадиола может быть значительно снижена [7, 8].

Интенсивность печеночного метаболизма при пероральном применении эстрадиола зависит также от приема дополнительных препаратов. У женщин, получающих психотропные препараты, наблюдается резистентность к препаратам эстрадиола, принимаемым перорально; в таких случаях следует прибегнуть к формам для трансдермального применения. Чаще всего при трансдермальном применении препарата достаточно выбрать дозу эстрадиола, которая обычно продуцируется яичниками для достижения периферического эффекта (0,2 мг/сут). При трансдермальном введении эстрадиола (Е₂) уровень эстрона (Е₁) остается в физиологическом соотношении Е₂/Е₁ >1; при приеме внутрь уровень эстрона в 10 раз выше. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для рецепторов эндометрия. Пока еще нет достаточных данных о влиянии повышенного уровня эстрона на организм [8, 9].

В 2017 г. T. Ghobara и соавт. [10] проанализировали результаты 18 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 3815 женщин, которым производили перенос размороженных эмбрионов в разных режимах: в естественном цикле с применением триггера хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и без него, на фоне заместительной гормональной терапии с десенситизацией гипофиза препаратами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и без них. Авторы установили, что статистически достоверных различий в эффективности между различными протоколами подготовки к переносу размороженных эмбрионов нет. Подготовка эндометрия в циклах с гормональной поддержкой зачастую является протоколом выбора не только у пациенток с ановуляторным менструальным циклом. Сегодня большинство центров применяют препараты эстрадиола и прогестерона в циклах криопереносов, так как это минимизирует посещения клиники пациентами и позволяет планировать дату переноса эмбриона.

Контролируемая овариальная стимуляция в программах ВРТ позволяет получить достаточное количество ооцитов и эмбрионов, что обеспечивает высокую частоту наступления беременности, но также оказывает повреждающее действие на аденогипофиз, влияя на механизм высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ). Как известно, после овуляции, индуцированной спонтанным пиком ЛГ или введением триггера (ХГЧ, 5000—10 000 МЕ), лютеинизированные клетки гранулезы начинают продуцировать как эстрадиол, так и прогестерон. Активность желтого тела поддерживается пульсирующей выработкой ЛГ. К факторам, повреждающим этот механизм в программах ВРТ, относятся аналоги ГнРГ (антагонисты, агонисты); супрафизиологический уровень эстрадиола при контролируемой овариальной стимуляции (КОС); замещение эндогенного пика ЛГ введением триггера (ХГЧ, агонистов ГнРГ) [8, 11, 12].

В проспективном рандомизированном исследовании, выполненном корейскими учеными [13], сравнивали исходы циклов с применением антагонистов ГнРГ при поддержке лютеиновой фазы только вагинальным прогестероном и при комбинации вагинального прогестерона и перорального эстрадиола в дозе 4 мг. Установлено, что у пациенток, получавших комбинацию прогестерона и эстрадиола, частота имплантации была выше, а частота кровотечения во II фазу — достоверно ниже.

В рандомизированном исследовании E. Yanushpolsky и соавт. [14] продемонстрировано снижение частоты кровотечений в лютеиновой фазе циклов ВРТ при дополнительном назначении препаратов эстрадиола.

В 2015 г. M. van der Linden и соавт. [15] проанализировали результаты 94 рандомизированных контролируемых исследований (с участием 26 198 женщин), в которых использованы различные режимы поддержки лютеиновой фазы. Авторы отмечают повышение частоты наступления беременности и родов у пациенток, принимающих микронизированный прогестерон в сочетании с комбинацией трансдермального и перорального введения эстрадиола, либо только в сочетании с трансдермальным. При комбинировании только перорального приема эстрадиола с гестагенами не отмечено увеличение частоты наступления беременности и родов. Таким образом, назначение трансдермальных форм введения эстрадиола в поддержке посттрансферного периода у пациентов в программах ВРТ повышает вероятность наступления беременности и родов живым плодом.

Результаты большинства исследований [7] указывают на то, что частота наступления беременности существенно снижается при толщине эндометрия менее 7 мм в день переноса эмбрионов. Возможно, при такой толщине эндометрия бластоциста в процессе имплантации близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. В литературе [14] описаны исследования влияния дополнительного назначения эстрадиола с 7-го дня менструального цикла на исход программ ЭКО, в ходе которых обнаружили повышение частоты беременности и частоты имплантации у женщин, получавших эстрадиол по сравнению с женщинами, которым подобное лечение не проводили.

Также одной из областей применения препаратов эстрадиола является назначение эстрогенового «прайминга» с целью снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Исследования показали, что назначение препаратов эстрадиола в лютеиновую фазу цикла, предшествующего циклу КОС, приводит к гомогенности антральных фолликулов и к тому, что на 3-й день они имеют меньшие размеры.

На сегодняшний день опубликован метаанализ 8 исследований, из которых лишь одно является рандомизированным, что означает необходимость дальнейшего анализа и накопления данных [16, 17].

Пациентка П., 33 лет обратилась по поводу бесплодия в браке. Из анамнеза: возраст начала первой менструации — 13 лет, цикл регулярный. Половая жизнь с 18 лет. Барьерный метод контрацепции. Соматически здорова. В браке состоит 6 лет, из которых в течение последних 2 лет методы контрацепции не использовала. Беременности не было.

Объективно: индекс массы тела — 18,13 кг/м²; оволосение по женскому типу; молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Данные обследования: ЛГ — 3,4 МЕ/л, ФСГ — 5 МЕ/л, антимюллеров гормон — 2,3 нг/мл. На первичном приеме при ультразвуковом исследовании (УЗИ) обнаружен гидросальпинкс с двух сторон. Рекомендована лапароскопия. При обследовании супруга выявлена тератозооспермия (3% нормальных форм сперматозоидов в спермограмме по Крюгеру).

После проведенной лапароскопии, удаления гидросальпинкса с двух сторон пациентке проведен цикл КОС в протоколе с антагонистами ГнРГ. Протокол и стартовая доза выбраны с учетом данных гормонального обследования, количества антральных фолликулов, возраста и статуса пациентки. С 7-го дня стимуляции, учитывая данные УЗИ, идентифицирован дефицит эстрогенов (толщина эндометрия 5 мм, средний диаметр фолликулов составил 14—15 мм), назначен трансдермальный гель Эстрожель в дозе 3 мг/сут. В день введения триггера (рекомбинантный ХГЧ) толщина эндометрия составила 8 мм. Ответ на стимуляцию был адекватным, получено 10 ооцитов, из которых 8 было М2. При оплодотворении методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида получено 8 эмбрионов. На 5-е сутки пациентке перенесена 1 бластоциста отличного качества. Толщина эндометрия в день переноса составила 10 мм. Криоконсервированы 3 бластоцисты. Поддержка посттрансферного периода — микронизированный прогестерон вагинально 400 мг, эстрадиол 3 мг в трансдермальной форме введения (Эстрожель), фолиевая кислота 2 мг, агонисты ГнРГ 0,1 мг двукратно после эмбриотрансфера. Беременность наступила. Данный клинический пример демонстрирует эффективность назначения препарата Эстрожель в комбинации с микронизированным прогестероном в циклах КОС с применением антагонистов ГнРГ.

Препараты эстрадиола широко применяют в программах вспомогательных репродуктивных технологий для поддержки лютеиновой фазы, на фоне заместительной гормональной терапии в циклах c переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов, а также в программах суррогатного материнства и других. Анализ данных литературы о биологических эффектах и особенностях метаболизма препаратов эстрадиола в зависимости от способа введения показал преимущество трансдермального пути. На клиническом примере продемонстрирована эффективность трансдермальной формы препарата эстрадиола Эстрожель у пациентки с «тонким» эндометрием в протоколе контролируемой овариальной стимуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при их наличии, неблагоприятно влияющем на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить детальную оценку рисков и пользы и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Однако учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких пациенток, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодическое обследование.

Частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая. Во время приема пациенткой препаратов для ЗГТ должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут в редких случаях рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Эстрожель^®, в частности:

— миома матки или эндометриоз;

— факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний;

— факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы);

— артериальная гипертензия;

— заболевания печени (например, аденома печени);

— сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии;

— холелитиаз;

— мигрень и/или сильная головная боль;

— системная красная волчанка;

— гиперплазия эндометрия в анамнезе;

— эпилепсия;

— бронхиальная астма;

— отосклероз;

— наследственный ангионевротический отек.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях:

— желтуха или ухудшение функции печени;

— выраженное повышение АД;

— вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли;

— беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2–12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет.

Добавление гестагена в последние 12 дней месяца/28 дней цикла или непрерывная комбинированная эстроген-гестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой снижает повышенный риск развития гиперплазии и рака эндометрия, ассоциированный с ЗГТ только эстрогенами.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены лечения, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза.

Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагена к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты и, возможно, также препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В исследовании WHI и в эпидемиологических исследованиях получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ; повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 года лечения. Дополнительный риск начинает проявляться после нескольких лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, ассоциируется с некоторым увеличением риска развития рака яичников. В некоторых исследованиях, включая исследование WHI, выявлено, что длительное применение комбинированных препаратов для ЗГТ может обусловливать аналогичный или еще менее существенный риск.

Венозная тромбоэмболия

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается увеличение риска развития ВТЭ, в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1,3–3 раза. Вероятность развития ВТЭ более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы. Пациентки с известными тромбофилическими расстройствами могут иметь повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может его дополнительно повысить. Поэтому проведение ЗГТ у таких пациенток противопоказано.

Основные факторы риска развития ВТЭ: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), беременность и послеродовый период, системная красная волчанка, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4–6 нед до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства).

Если у пациентки выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии тяжелых дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить.

Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

ИБС

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, получавших ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Другие состояния

— эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача;

— необходимо тщательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящие к развитию панкреатита;

— эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются.

Может увеличиться содержание других белков, например, кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, что может приводить, соответственно, к увеличению общей концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологических активных гормонов не изменяются. Возможно также увеличение содержания других белков плазмы крови (ангиотензиногена (субстрата ренина), α-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или УФ-облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не влияет на улучшение когнитивной функции. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска развития деменции у женщин, которые начали длительную ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами в возрасте старше 65 лет.

Применение препарата Эстрожель^® должно производиться:

— самой женщиной;

— утром или вечером, на чистую кожу.

Препарат Эстрожель^® не оставляет пятен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние эстрогенов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.