Димефосфон инструкция по применению отзывы врачей

Оригинальный отечественный препарат Димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат) был синтезирован в 1952 г. А. Н. Пудовиком в Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова[1]. Он относится к группе метаболиков и представляет собой диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, обладающий антиацидотическим и антиоксидантным действием. Димефосфон выпускается с 1983 г., в ходе клинического применения обнаружилась также вазо- и нейротропная активность препарата.

Антиоксидантное действие реализуется за счет предотвращения активации перекисного окисления липидов и повышения активности антиоксидантных ферментов в тканях головного мозга[8].

Димефосфон усиливает энергетические процессы в мозге как напрямую — воздействуя непосредственно на митохондрии, — так и косвенно — стимулируя и повышая потребление тканями тиреоидных гормонов, что сопровождается активизацией энергетических и катаболических процессов в митохондриях клеток. Он проявляет также свойства некоторых нейротрансмиттеров: обладает ГАМК-ергической, Н-холино- и дофаминергической активностью.

Антиацидотическое действие препарата реализуется за счет интенсификации почечного и легочного механизмов регуляции кислотно-щелочного состояния, усиления внутриорганного кровотока и тканевого метаболизма. Кроме того, при применении Димефосфона уменьшается содержание молочной и пировиноградной кислот в тканях головного мозга. В отличие от известных антиацидотических средств, непосредственно влияющих на кислотность крови путем введения соответствующего щелочного раствора, препарат производит свой эффект за счет вмешательства в метаболические процессы.

Одним из наиболее ценных свойств Димефосфона является его способность воздействовать на механизмы регуляции мозгового кровообращения и функции нервной системы. Экспериментально установлено, что препарат уменьшает явления циркуляторной гипоксии, улучшает регуляцию мозгового кровообращения, нормализует реактивность церебральных сосудов и кровенаполнение мозга и улучшает венозный отток. Кроме этого, Димефосфон нормализует нейромедиацию, благоприятно влияет на электрическую активность головного мозга, восстанавливает цикл «сон — бодрствование»[1].

Недавно в электрофизиологических исследованиях на нервно-мышечном синапсе было продемонстрировано, что Димефосфон обладает свойством блокировать ионные каналы. Это объясняет, почему он, подобно фенитоину, проявляет противосудорожную и антиаритмическую активность. Каналоблокирующее свойство Димефосфона, возможно, имеет прямое отношение к кальцийзависимым эффектам этого препарата[2].

Лекарственное средство выпускается в форме 15%-го раствора для приема внутрь во флаконах по 100 и 200 мл.

Наличие вазоактивного, нейропротективного, антиоксидантного, антигипоксантного и нейротропного эффектов Димефосфона обосновывает возможность его применения при различных формах церебральной патологии. За более чем 30-летний период использования Димефосфона в практической медицине проведены многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие его эффективность при различных формах патологии нервной системы.

Многолетнее экспериментально-клиническое исследование по оценке эффективности Димефосфона в лечении пострадавших с ЧМТ проводилось в Казани[6]. За 7 лет в отделении реанимации были пролечены 2324 пациента с тяжелой ЧМТ, в схему лечения которых входил Димефосфон. При сравнении процессов восстановления сознания и рефлексов на фоне применения препарата и без него отмечена более быстрая положительная динамика в отношении появления сознания, восстановления адекватности поведения и рефлексов у больных, получавших Димефосфон. При применении Димефосфона ускорялась нормализация дыхания и системной гемодинамики, препарат способствовал быстрому регрессу очаговой стволовой и полушарной симптоматики. В результате было зарегистрировано снижение среднего показателя летальности у пациентов с тяжелой ЧМТ до 27% против 38,6% в предыдущий период, когда Димефосфон не входил в курс лечения. Таким образом, включение Димефосфона в комплексное лечение больных с тяжелой ЧМТ привело к снижению летальности на 30%.

В 1994 г. были опубликованы результаты исследования по оценке влияния Димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с новообразованиями головного мозга[5]. Наблюдались 53 пациента в возрасте от 5 до 66 лет с опухолями различной гистологической структуры супра- и субтенториальной локализации, получавшие монотерапию Димефосфоном. Было показано, что пятидневный курс лечения Димефосфоном (30 мг/кг внутрь 3 раза в день) в дооперационном периоде улучшает регуляцию мозгового кровообращения у больных с церебральными опухолями. Препарат восстанавливал линейную скорость кровотока во внутренних яремных венах и нарушенные реакции пульсового кровенаполнения на унифицированную антиортостатическую нагрузку. Одновременно нормализовались реакции внутренних сонных артерий и основной артерии на нагрузку с ингаляцией карбогена. В условиях высокого внутричерепного давления, обусловленного дополнительным объемным опухолевым процессом, ликворной гипертензией и отеком головного мозга, применение препарата приводило к восстановлению деятельности регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения как химического, так и физического гомеостаза и повышало их толерантность к операционной травме. В процессе лечения отмечались уменьшение двигательных и речевых расстройств, ослабление головной боли, улучшение сна, стабилизация гемодинамики и дыхания.

У больных, получавших Димефосфон до операции, уже к концу первых суток рядом с областью хирургического вмешательства регистрировалась нормальная реактивность мозговых сосудов, в отличие от пациентов, не получавших Димефосфон в качестве предоперационной фармакологической коррекции[5].

Димефосфон также продемонстрировал хороший эффект при лечении 49 больных с нарушениями мозгового кровообращения, обусловленными операционной травмой и тромбозом внутренних сонных артерий[12]. Больные принимали по 15 мл препарата 3 раза в день в течение 14 дней. При нарушениях мозгового кровообращения, обусловленных операционной травмой, на фоне курсового применения препарата происходил быстрый регресс неврологических нарушений. Димефосфон хорошо купировал головную боль, обусловленную спазмом сосудов. При выраженном спазме периферических отделов средней мозговой артерии с помощью транскраниальной доплерографии обнаруживали снижение повышенных значений систолической и средней скорости кровотока и нормализацию систоло-диастолического коэффициента. Методом водородного клиренса было выявлено нормализующее влияние Димефосфона на исходно низкую реактивность церебральных сосудов.

У больных с последствиями тромбоза внутренних сонных артерий на фоне курсового применения Димефосфона уменьшались двигательные и речевые нарушения. При этом препарат эффективно устранял мигренеподобную головную боль. Длительность анальгетического действия при разовом приеме составляла до трех часов. Димефосфон хорошо переносился пациентами: побочных явлений со стороны ЖКТ не отмечалось, местные и аллергические реакции отсутствовали[12].

На базе НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко была проведена оценка влияния Димефосфона на функциональное состояние стволовых структур у нейрохирургических больных в раннем послеоперационном периоде[15]. У пациентов после удаления опухолей гипоталамо-гипофизарной и понтобульбарной локализации с клиникой транзиторного ишемического поражения мозга, нарушением сознания при сохранных центральных механизмах висцерально-вегетативной регуляции применение Димефосфона в суточной дозе 40–60 мг/кг обеспечивало регресс общемозговой и очаговой симптоматики начиная со 2–3-х суток от начала терапии. При этом наблюдалась тенденция к нормализации паттерна ЭЭГ.

У больных с опухолями гипоталамо-гипофизарной локализации, получавших Димефосфон, в сравнении с контрольной группой, где этот препарат не применялся, наблюдалась тенденция к более быстрому восстановлению объема циркулирующей крови после оперативного вмешательства, что, вероятно, было обусловлено нормализацией функций паравентрикулярных ядер гипоталамуса. При опухолях IV желудочка применение Димефосфона позволяло предотвратить развитие сердечной недостаточности центрального генеза. Аналогичный стресспротективный эффект Димефосфона отмечался у больных в остром периоде ЧМТ, при этом наиболее выраженным он был при симптомах поражения срединно-базилярных структур мозга. У пациентов, получавших Димефосфон, отмечалась тенденция к уменьшению глубины нарушения сознания[15].

В 1996 г. были опубликованы результаты применения Димефосфона при лечении синдрома Меньера[16]. В условиях стационара 30 пациентов в возрасте от 26 до 70 лет получали монотерапию препаратом в суточной дозе 45 мл в течение 2–3 недель. Длительность наблюдения пролеченных больных составляла 1,5 года. Стабильный положительный эффект отмечался у 67% пациентов. При этом наилучшие результаты прослеживались при сравнительно небольшой продолжительности заболевания (до 5 лет), одностороннем поражении лабиринта, вестибулярных расстройствах в дебюте болезни. При «кохлеарном» начале заболевания эффективность лечения составляла 50%. Полученные данные о положительном влиянии Димефосфона у больных с поражением периферического звена кохлеовестибулярного анализатора вследствие гидропса лабиринта, вероятнее всего, связаны с антиацидотическим эффектом препарата, а также с его благоприятным воздействием на микроциркуляцию в сосудах вертебробазилярной системы.

По результатам клинического испытания препарата Димефосфон[11], у пациентов с синдромом вегетативной дистонии его трехнедельный курс приводил к улучшению субъективного статуса: у больных уменьшались головная боль и головокружение, улучшался сон, сглаживались явления ипохондрии и раздражительности. Уменьшались проявления ангиодистонии, стабилизировались пульс и уровень АД. Тенденция к нивелированию дистонии сосудов мозга прослеживалась на результатах реоэнцефалографии. Среди пациентов, страдавших мигренью, купирования приступов головной боли под действием Димефосфона отмечено не было, частота приступов оставалась неизменной в течение всего времени приема препарата. В то же время в межприступном периоде большинство пациентов отмечали субъективное улучшение состояния: исчезали неврозоподобные наслоения, улучшался сон, уменьшались сенестопатические проявления.

Изучено влияние Димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с заболеваниями спинного мозга и его корешков[7]. Димефосфон назначался внутрь по 15 мл (2,25 мг) 3–4 раза в день в течение 2–3 недель. У 14 пациентов с радикулопатией после удаления грыжи межпозвоночного диска на 3–4-е сутки лечения препаратом исчезали корешковые боли и онемение в проекции дерматомов пораженных корешков. При нарушениях спинального кровообращения, обусловленных дисциркуляторной миелопатией, под воздействием Димефосфона значительно уменьшались органические нарушения: регрессировал парапарез и восстанавливались функции органов малого таза.

Авторы приводят также результаты лечения больной с нижней параплегией после тотального удаления экстрамедуллярной опухоли спинного мозга. На фоне лечения Димефосфоном отмечались быстрый регресс двигательных нарушений, потепление ниже верхнего уровня проводниковых расстройств и уменьшение болей в ногах[7].

Проанализированы результаты лечения больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения в вертебробазилярном бассейне в возрасте от 26 до 60 лет, принимавших Димефосфон в течение 3 недель[10]. При вертебробазилярной сосудистой недостаточности Димефосфон уменьшал головные боли, головокружение, шум в ушах, неустойчивость походки, а также улучшал память и концентрацию внимания. Корригирующее действие Димефосфона в вертебробазилярном бассейне было связано с торможением развития отека ткани и улучшением реологии циркулирующих эритроцитов. Препарат сглаживает сдвиги микрокровенаполнения спинного и продолговатого мозга и оказывает антигипоксическое действие на мозговые структуры.

В исследованиях, проведенных в Казанской государственной медицинской академии, установлено, что Димефосфон может благоприятно влиять на клиническое течение рассеянного склероза[9]. Исследователи наблюдали 21 больного с церебральной формой рассеянного склероза, чей средний возраст составил 32,6 года. Димефосфон назначался перорально по 15 мл (2,25 мг) 3 раза в день в течение 10 дней. Клиническое улучшение наблюдалось у 16 больных (76,2%). Субъективно оно выражалось в улучшении самочувствия и повышении настроения. Объективно наблюдалось уменьшение тремора и шаткости при ходьбе. В ряде случаев исчезал нистагм, нарастала сила в ногах. Улучшались проприоцептивные рефлексы, в части наблюдений уменьшалась спастичность. Побочных явлений и ухудшения течения заболевания во время приема препарата отмечено не было.

Эффективность Димефосфона у пациентов с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) исследовалась в работе коллектива Центрального военного клинического госпиталя им. П. В. Мандрыка (г. Москва)[4]. В течение 20–25 дней 50 пациентов в возрасте 64–80 лет с этой формой церебральной патологии принимали Димефосфон внутрь в суточной дозе 45 мл. На фоне приема препарата уменьшались или полностью прекращались головная боль, головокружение, а также происходило улучшение памяти. В ряде случаев исчезали клинические проявления острого вестибулярного синдрома. При проведении ультразвуковой эхопульсографии основной артерии отмечалось увеличение ее просвета на фоне приема Димефосфона. При этом препарат, не обладая выраженным сосудорасширяющим эффектом, оказывал положительное влияние на метаболизм ишемизированной ткани мозга. Лечение хорошо переносилось больными.

На базе Института клинической и экспериментальной неврологии им. П. М. Сараджишвили (Грузия) было выполнено исследование эффективности препарата Димефосфон при острых и хронических сосудистых заболеваниях головного мозга в сравнении с циннаризином[13]. Под наблюдением находились 54 пациента с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ишемический и геморрагический инсульты) и 102 — с хроническими.

Димефосфон оказался более эффективным в отношении проявлений вестибулярной дисфункции и при острых, и при хронических нарушениях мозгового кровообращения. У пациентов с мозговым инсультом на фоне терапии Димефосфоном через 3–4 дня улучшалось общее состояние, уменьшались очаговые симптомы. Положительная динамика чаще отмечалась при локализации очага в вертебробазилярном бассейне. В 42,6% случаев ишемического инсульта регистрировалось полное выздоровление. При хронических нарушениях мозгового кровообращения уже на 2–3-и сутки приема Димефосфона наблюдалось уменьшение как субъективных вестибулярных нарушений, так и объективных: нистагма, вестибулярной гипо- или гиперрефлексии, нарушения равновесия в простой и сенсибилизированной позах Ромберга. По сравнению с применением циннаризина регресс вестибуло-атактического синдрома при приеме Димефосфона наступал в более короткие сроки и был более стойким[13].

С целью оценки возможности, эффективности и безопасности применения препарата Димефосфон у больных ДЭ в 2013 г. на кафедре нервных болезней Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова было проведено открытое сравнительное исследование по изучению эффективности трех методов лечения немоторных проявлений ДЭ: монотерапии Димефосфоном, использования Димефосфона в комбинации с винпоцетином, а также изолированного применения винпоцетина[14].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 58 пациентов с разными стадиями ДЭ. Средний возраст больных составил 70,4 ± 7,0 года (от 60 до 83 лет); мужчин было 13, женщин — 45. Первая стадия ДЭ имелась у 8,6%, вторая — у 84,5%, третья — у 6,9% больных.

В зависимости от метода лечения были сформированы три группы пациентов: монотерапии винпоцетином (n = 20), монотерапии Димефосфоном (n = 20) и комбинированного лечения Димефосфоном и винпоцетином (n = 18). Группы не имели статистически значимых различий по возрастному и половому составу, а также по степени тяжести ДЭ.

Димефосфон назначался в дозе 45 мл/сут, винпоцетин — в дозе 15 мг/сут. При комбинированном приеме больные принимали Димефосфон вместе с винпоцетином. Курс приема препаратов составлял 21 день.

У всех пациентов перед началом лечения оценивали когнитивные возможности при помощи шкалы краткой оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE), эмоциональный статус посредством госпитальной шкалы тревоги и депрессии, а также качество сна при помощи анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна. Повторное тестирование по тем же шкалам выполняли на 21-й день лечения, результаты вносили в амбулаторные карты пациентов.

При статистическом анализе использовали критерий Хи-квадрат Пирсона с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Различия показателей в группах считали статистически значимыми при значениях p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице приведены сравнительные данные групп исследования по количеству пациентов, которые получили улучшение по какому-либо из оценивавшихся немоторных показателей. Респондеры были определены по суммарным баллам соответствующих опросников — улучшением считали их изменение более чем на 0%.

Таблица
Количество пациентов с улучшением немоторных проявлений дисциркуляторной энцефалопатии на фоне лечения, n (%)

Картинка с сайта: journaldoctor.ru

* Отличия группы больных, принимавших только Димефосфон, от группы монотерапии винпоцетином статистически значимы (p < 0,05).

** Отличие группы больных, принимавших Димефосфон с винпоцетином, от группы монотерапии винпоцетином статистически значимо (p < 0,05).

Примечание. Респондеров по отдельно взятым немоторным показателям определяли по изменению суммарных баллов соответствующих опросников более чем на 0%.

Как видно из этой таблицы, в группах пациентов, получавших Димефосфон в виде монотерапии и Димефосфон вместе с винпоцетином, наблюдалось большее число респондеров по всем шкалам. Монотерапия Димефосфоном в наибольшей степени способствовала улучшению субъективной оценки сна и снижению уровня тревоги. Комбинированное применение Димефосфона и винпоцетина сопровождалось наиболее выраженной позитивной динамикой показателей по шкале MMSE и уровня депрессии по госпитальной шкале.

В период лечения некоторые больные, получавшие только Димефосфон, жаловались на боль в желудке и изжогу, однако эти ощущения не потребовали отмены препарата. При приеме Димефосфона с винпоцетином в течение курса лечения отмечались однократный подъем АД до 160 мм рт. ст. (у одного пациента), боль в желудке (у двух пациентов), изжога и пошатывание при ходьбе (у одного пациента). На фоне изолированного приема винпоцетина побочных эффектов не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в настоящем исследовании результаты подтвердили эффективность Димефосфона в лечении немоторных проявлений ДЭ. Эффект Димефосфона — препарата, относящегося к группе антиацидотических средств, — оказался сопоставимым с эффектом винпоцетина — «классического» сосудорасширяющего средства, улучшающего мозговое кровообращение. Известно, что главным механизмом действия винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазоконстрикторное влияние[17]. Данный эффект реализуется за счет блокирования сосудистых норадренергических реакций. Клинический эффект Димефосфона определяется нормализацией кислотно-щелочного состояния при ацидозах различной этиологии, благодаря чему препарат оказывает вазоактивное, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие. В нашем исследовании применение Димефосфона у пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью в течение 21 дня сопровождалось статистически значимым (p < 0,05) улучшением когнитивных функций и показателей сна, а также снижением уровня тревоги.

Среди оценивавшихся немоторных нарушений на фоне применения Димефосфона в наибольшей степени улучшались субъективные характеристики сна. Это наблюдение представляется нам очень важным, поскольку для пациентов пожилого и старческого возраста характерна высокая распространенность нарушений сна[3]. Повышение качества сна при приеме Димефосфона может способствовать снижению дозы уже принимаемых снотворных препаратов, использование которых среди пациентов старших возрастных групп должно быть ограниченным в связи с нежелательными побочными эффектами.

Наибольшая степень снижения немоторных расстройств при хронической сосудистой мозговой недостаточности наблюдалась при проведении комбинированного лечения Димефосфоном в сочетании с винпоцетином. Наряду с улучшением показателей сна, когнитивного функционирования и снижением уровня тревоги на фоне комбинированной терапии отмечалось и снижение уровня депрессии.

Исследование показало хорошую переносимость препарата Димефосфон. Побочные явления были отмечены только в 12% случаев. Наблюдались симптомы раздражения верхних отделов ЖКТ — боль в желудке и изжога. Все побочные реакции имели легкую степень выраженности и не требовали отмены препарата или назначения корригирующей терапии. В целом данные по переносимости Димефосфона, полученные в нашей работе, сопоставимы с результатами упомянутых исследований и данными обзора Л. З. Подорожанской и соавт. (1996)[4, 7, 9, 11–13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные результаты применения Димефосфона, включая данные, полученные в нашем собственном исследовании, демонстрируют наличие клинически значимого эффекта препарата при различных формах патологии ЦНС. Более чем 30-летняя история применения Димефосфона в отечественной неврологии и нейрохирургии позволяет констатировать наличие многообразных лекарственных эффектов препарата и высокий уровень безопасности его использования.

Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению от компании-производителя. Приведенное описание носит исключительно информационный характер и не может быть использовано для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Введение

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, молекулярная масса — 208,20 г/моль, брутто-формула С₈Н₁₇О₄Р) относится к группе синтетических малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Впервые был синтезирован в 1952 г. в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР [1] и на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета [2].

В 1983 г. диметилоксобутилфосфонилдиметилат был разрешен для клинического использования в лекарственной форме 15% водного раствора для приема внутрь и наружного применения, а с 1993 г. одобрен для парентерального введения [3]. Как было показано многими исследователями, диметил­оксобутилфосфонилдиметилат обладает низкой токсичностью: его LD₅₀ (доза, вызывающая гибель 50% животных) для мышей при внутрибрюшинном способе введения составила 2500±150 мг/кг, для крыс и морских свинок — 2200–2500 мг/кг [4–7].

В настоящее время диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон^®) зарегистрирован для медицинского применения; он принадлежит к фармакотерапевтической группе «антиацидотическое средство». Препарат имеет высокую биодоступность и проникает через гистогематические барьеры; наибольшая его концентрация создается в головном мозге, селезенке и эритроцитах [8]. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат оказывает антиацидотическое, мембраностабилизирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие, нормализует кровоток и метаболизм мозга, улучшает регуляцию кровообращения, в т. ч. мозгового, что подтверждается результатами многочисленных клинических исследований [9–19].

Механизмы действия диметилоксобутилфосфонилдиметилата

Гипотермическое действие при введении больших доздиметилоксобу тилфосфонилдиметилата выявлено на мышах, крысах и кроликах. Температура тела животных в эксперименте понижалась в течение 1 ч после введения дозы 2000 мг/кг (максимально переносимая доза), эффект сохранялся до 9 ч [20]. Важно отметить, что данный эффект был получен на животных при использовании доз значительно более высоких, чем терапевтическая (для терапевтических доз данный эффект не отмечался), но экспериментальные данные подчеркивают безопасность диметилоксобутилфосфонилдиметилата. Параллельно со снижением температуры тела данное лекарственное средство снижает потребление кислорода, но не повышает устойчивость организма к гипоксии. Препарат подавляет метаболические процессы в печени, о чем свидетельствует его способность продлевать наркотическое действие гексенала [20]. После введения диметилоксобутилфосфонилдиметилата выявлено усиление потребления кислорода митохондриями печени подопытных крыс во всех метаболических состояниях. При этом индекс дыхательного контроля по Чансу и Ларди и коэффициент фосфорилирования не изменялись, таким образом, усиление скоростей дыхания митохондрий печени подопытных крыс не обусловлено нарушением сопряженности дыхания и фосфорилирования митохондрий [21].

Противосудорожное действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата было изучено при отравлении мышей стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС): коразолом, стрихнином и камфорой. Для каждого судорожного агента были определены параметры токсичности на интактных животных и на животных, получивших диметилоксобутилфосфонилдиметилат в дозе 1000 мг/кг. Оценивали также способность уменьшать судороги и длительность латентного периода [22]. Результаты исследований показали, что наиболее сильный противосудорожный и антидотный эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата был проявлен в отношении коразола (антагонист ГАМК-рецепторов). Токсичность камфоры и стрихнина на фоне диметилоксобутилфосфонилдиметилата, наоборот, повышалась при одновременном снижении судорожной активности. Мишенью воздействия стрихнина являются глициновые рецепторы спинного мозга. Таким образом, исследователи делают вывод о том, что данное лекарственное средство, по-видимому, оказывает основное действие на головной мозг, и действие это носит мозаичный характер [22].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат является антидотом обратимых (прозерин, эзерин) и необратимых ингибиторов (октаметил и фосфакол) холинэстеразы [4]. Терапевтические эффекты диметилоксобутилфосфонилдиметилата у некоторых исследователей вызывают скептическое отношение, поскольку принято считать, что большинство синтетических фосфорорганических соединений угнетают ацетилхолинэстеразу (АХЭ) с последующим ингибированием ацетилхолина, что приводит к нарушению нейрогуморальной регуляции. Для изучения механизма антидотного действия диметилоксобутилфосфонилдиметилата проводились исследования по влиянию на активность холинэстеразы in vitro и in vivo. Было установлено, что in vitro диметилоксобутилфосфонилдиметилат не оказывал ни защитного, ни реактивирующего действия на холин­эстеразу, в то время как in vivo повышал активность ингибированной холинэстеразы (ХЭ) мозга мышей [23]. Эти факты подтверждены нейрогистологическими и гистохимическими исследованиями. Установлено, что препарат не только не угнетает АХЭ, но даже повышает активность этого фермента [24]. При отравлении нибуфином наряду с повышением активности ХЭ в мозге, кишечнике и сыворотке, печени наблюдается снижение уровня указанного фермента [25]. Доказан антидотный эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата в отношении антихолинэстеразного хлорофоса. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат также предупреждает развитие судорог, фасцикуляций и снижает токсичность при отравлении животных этим ингибитором ХЭ [26].

В работах А.У. Зиганшина и Р.С. Гараева изучена кинетика гидролиза ацетилхолина на фоне диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата. Результаты экспериментов позволили предположить, что препарат взаимодействует с холинэстеразой (скорее по типу неспецифической сорбции), меняя конформационные свойства энзима [27].

Антиацидотическое действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата реализуется за счет легочного и почечного механизмов регуляции кислотно-щелочного состояния; препарат ускоряет реабсорбцию бикарбонатов и активирует процессы ацидо- и аммониогенеза в почках, а также усиливает вентиляцию легких, повышает сниженные показатели рН, уменьшает дефицит оснований, понижает парциальное давление углекислоты и увеличивает количество стандартных и истинных бикарбонатов крови [3, 28, 29]. Кроме этого, диметилоксобутилфосфонилдиметилат повышает содержание цитохромов с, с1, а, а3 в митохондриальной мембране и активирует адаптогенный внешний путь свободного окисления НАДН*Н в митохондриях печени. В отличие от гидрокарбоната натрия, действие которого связано с химической нейтрализацией кислых продуктов крови, диметилоксобутилфосфонилдиметилат оказывает антиацидотическое действие, участвуя в метаболических процессах, в частности, нормализуя углеводный обмен в цикле Кребса и интенсифицируя распад глюкозы по пентозному циклу [28].

Вазоактивные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата обусловлены влиянием на эндотелий микрососудов, что приводит к повышению синтеза NO и проявлению вазодилатирующего действия. На активацию и высвобождение NO из эндотелия сосудов также оказывают изменения концентрации Са²⁺ [30].

Вазодилатирующие свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата также обусловлены предупреждением высвобождения норадреналина из симпатических терминалей при ишемии [31] и блокированием сосудистых адренергических реакций [32].

Е. Н. Чуя и соавт. показали, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат влияет на осцилляции концентрации внутриклеточного свободного Са²⁺ через мембраны гладкомышечных клеток (увеличение амплитуды пиогенных ритмов), что отражает активность локальных пейсмекеров внутри этих клеток сосудистой стенки [30].

Мембраностабилизирующий эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата, по всей видимости, также обусловлен Са^2+--зависимой вазодилатацией и сопровождается снижением уровня внутриклеточного Са²⁺ [19]. Л.Е. Зиганшина (1988) изучала влияние препарата на стабильность мембран эритроцитов в гипотоничной среде в сравнении с эталонными противовоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота и диклофенак). По результатам проведенного исследования было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат ослабляет осмотический гемолиз эритроцитов в более широком диапазоне концентраций, чем препараты сравнения [33].

Антигипоксическое действие. В основе любого типа гипоксии лежит дефицит АТФ, приводящий к однотипным метаболическим и структурным сдвигам в органах и тканях. Низкое содержание АТФ в клетках ингибирует ключевой фермент гликолиза — фосфофруктокиназу, тем самым способствуя активации анаэробного гликолиза и частично компенсируя дефицит АТФ, но приводит к повышению концентрации лактата и развитию ацидоза. Последний нарушает течение многих биохимических реакций и вместе с тем повышает активность некоторых фосфолипаз и протеаз, что в свою очередь ведет к увеличению распада фосфолипидов и белков, разрушению клеточных структур. Распад фосфолипидов и ингибирование их ресинтеза приводят к увеличению концентрации ненасыщенных жирных кислот и активизации их перекисного окисления. Активация перекисного окиследния липидов (ПОЛ) в итоге приводит к подавлению и истощению антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы, каталазы и др.) вследствие активации распада и ингибирования ресинтеза белковых составляющих данной системы. Продукты ПОЛ, в свою очередь, усугубляют нарушение как структуры, так и функции мембран. Антигипоксический эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата связан с уменьшением продукции лактата в структурах головного мозга одновременно с повышением активности ключевых ферментов энергообеспечения клеток: НАДФ (диафораза, сукцинатдегидрогеназа и глицеро-6-фосфат-дегидрогеназа), что сопровождается увеличением АТФ и креатинфосфата [3].

Антиоксидантные свойства. Супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КТ), так же как и ферменты системы глутатиона, служат основными высокоспецифичными ферментами, оказывающими антиоксидантное действие и нейтрализующими такие активные формы кислорода, как супероксидный анион-радикал и перекись водорода. Система глутатиона нейтрализует перекиси липидов и, поддерживая в восстановленном состоянии SH-группу белков, обеспечивает их функциональную активность. Глутатионпероксидаза (ГП) — фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH). Антиоксидантные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата связаны с повышением активности СОД, ГП и КТ, что приводит к блокированию ПОЛ, уменьшению степени повреждения тканей и ускорению процессов репарации [34].

Антиишемическое действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата обусловлено его антигипоксическими и антиоксидантными свойствами [35].

Антиагрегантное действие связано с частичной блокадой трансмембранного транспорта кальция, что приводит к понижению скорости экспрессии высоко­аффинных рецепторов к фибриногену [36, 37].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат подавляет спонтанную, АДФ- и адреналин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а также ингибирует ПОЛ [26, 38–40].

Противовоспалительные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата при резорбтивном действии обусловлены снижением уровня гистамина в крови и тканях, стимулированием гистаминопексии сыворотки и повышением активности гистидазы кожи. На моделях воспаления с экссудативным компонентом диметилоксобутилфосфонилдиметилат проявляет антигистаминное и антисеротониновое действие, превосходящее по силе таковое димедрола [41].

В работах Е.Н. Шуваловой с соавт. (2003), Л.И. Анчиковой с соавт. [12, 13, 36, 42], В.Г. Малышева с соавт. [3] безопасность диметилоксобутилфосфонилдиметилата в опытах на животных доказана и к настоящему времени подтверждена на практике. В ходе исследований влияния диметилоксобутилфосфонилдиметилата на морфологию большинства органов и систем (сердца, печени, легких, гонад, почек, нервной и эндокринной систем, селезенки, лимфатических узлов) было установлено, что единственными органами с выявленными структурными изменениями были щитовидная железа, тимус и тимусзависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, а также надпочечники. При анализе микропрепаратов в тканях щитовидной железы выявлены вакуолизация клеток фолликулярного эпителия, что характерно для гиперфункции щитовидной железы. Из биохимических показателей установлено достоверное снижение уровня пировиноградной кислоты (на 20%) и аскорбиновой кислоты в гомогенате надпочечников. Однако при длительном применении диметилоксобутилфосфонилдиметилата признаков атипичного роста клеток в этих органах выявлено не было, и при отмене препарата гистологическая структура возвращалась к исходным показателям.

В доклинических исследованиях на животных моделях Р.Ф. Тумакаевым было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат способствует репарации и восстановлению функций поврежденных отделов спинного мозга, действуя на сосудистое русло и нейрональную активность спинного мозга. Применение данного лекарственного средства облегчает восстановление нейронов в зоне контузии, приводит к уменьшению пула реагирующих мотонейронов и подпороговой каймы [43].

Согласно исследованиям, проведенным Д.В. Бурнашевой с соавт. [32, 44], диметилоксобутилфосфонилдиметилат не вызывает структурных изменений в нервных волокнах, нейронах внутри- и внеорганных ганглиев пищеварительной, дыхательной и мочеполовой систем. В работе Р.Х. Хафизьяновой [8], выполненной на беременных крысах, было установлено, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат не обладает эмбриотоксическим эффектом (не вызывает аномалий закладки, роста костной системы, органо- и гистогенеза внутренних органов, не влияет на дифференцировку гладкомышечных клеток в ходе пренатального онтогенеза).

Клиническое применение диметилоксобутилфосфонилдиметилата

Разнообразие фармакологических эффектов диметил  оксобутилфосфонилдиметилата и низкая токсичность препарата являются основой его широкого применения в клинической практике.

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат известен в России [1, 36, 45], Великобритании [46, 47], Германии [48], Швейцарии [49], Японии [50]; подтверждены его оригинальность и высокая клиническая эффективность.

Р.Х. Хафизьяновой (1991) изучено действие диметилоксобутилфосфонилдиметилата на энергетический обмен в тканях мозга при ишемическом и геморрагическом инсультах [18]. Л.Е. Зиганшиной (1988) изучены противовоспалительные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата. На основании полученных данных препарат стали широко использовать в качестве противовоспалительного средства с антисептической активностью для местного применения [16, 17, 33, 51, 52].

В исследованиях К.А. Святкиной, В.П. Булатова, С.В. Мальцевой, Т.П. Варгиной, М.П. Флоринских, Т.М. Егоровой и др. было показано, что диметилоксобутилфосфонилдиметилат участвует в обмене фосфатов и кальция, снижает уровни пировиноградной кислоты и щелочной фосфатазы, что лежит в основе его противорахитного действия [53–56]. Л.Е. Зиганшина и соавт. изучали анти­остеопоретический эффект диметилоксобутилфосфонилдиметилата, который обусловлен снижением экскреции оксипролина, кальция и неорганического фосфата с мочой на фоне экспериментального остеопороза, вызванного введением преднизолона [57].

В исследованиях, проведенных группой ученых в НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР (г. Москва), было показано иммуномодулирующее свойство диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата [56]. На основании этих данных диметилоксобутилфосфонилдиметилат был рекомендован для нормализации иммунного гомеостаза [58].

В.П. Панковой (1978) впервые выявлена церебральная вазоактивность диметилоксобутилфосфонилдиметилата [59]. В.И. Даниловым и соавт. было изучено сравнительное влияние диметилоксобутилфосфонилдиметилата, ницерголина и пирацетама на реактивность мозговых сосудов и локальный мозговой кровоток у пациентов, оперированных по поводу опухолей (глиомы и менингиомы) больших полушарий головного мозга. Доказано преимущество диметилоксобутилфосфонилдиметилата как по продолжительности действия (по сравнению с ницерголином), так и по продолжительности и силе эффекта (по сравнению с пирацетамом). В других работах автора показаны уникальная церебральная вазоактивность и эффективность диметилоксобутилфосфонилдиметилата в комплексном лечении пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой [13, 14].

Также проведена оценка диметилоксобутилфосфонилдиметилата как средства коррекции нарушенной реактивности церебральных сосудов у пациентов в остром периоде черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат наряду с другими церебропротективными эффектами обладает выраженной способностью восстанавливать реактивность мозговых сосудов после травмы мозга, объективизированной с помощью рентгеновской компьютерной томографии. У пациентов, получавших диметилоксобутилфосфонилдиметилат в составе комплексной терапии в дозе 15 мл 15% раствора 3 р./сут, существенно быстрее купировались симптомы общемозгового синдрома — показатели реактивности мозговых сосудов (индекс вазомоторной реактивности, коэффициент овершута) восстанавливались достоверно быстрее [60].

В настоящее время накоплен большой клинический опыт применения диметилоксобутилфосфонилдиметилата при острых нарушениях мозгового кровообращения, послеоперационных и посттравматических церебральных нарушениях, болезни Меньера и вегетативной дисфункции, а также при спинномозговой травме (рис. 1) [16, 23, 43, 61].

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Нейропротективные эффекты диметилоксобутилфосфонилдиметилата при хронической ишемии головного мозга представлены в наблюдениях Д.Р. Закировой с соавт. (2018). Отмечено влияние диметилоксобутилфосфонилдиметилата на степень выраженности краниалгического синдрома, координаторных нарушений, астенических и когнитивных расстройств при включении препарата в комплексную терапию пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени. Было обследовано 87 пациентов в возрасте от 47 до 73 лет с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени с ведущими краниалгическим и вестибулоатактическим синдромами и МР-верифицированными многоочаговыми дисциркуляторными изменениями головного мозга. Показано, что включение в схему комплексной стационарной терапии диметилоксобутилфосфонилдиметилата по 2 мл в/в капельно на 200 мл 0,9%-ного раствора NaCl 2 р./сут в течение 10 дней повышает эффективность терапии пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 2–3-й степени в части полного регресса головной боли, нормализации сна, коррекции координаторных функций, степени тревожности, депрессии и когнитивных нарушений. Весь комплекс полученных в настоящем исследовании положительных эффектов терапии с включением диметилоксобутилфосфонилдиметилата указывает на значимость такого комбинированного воздействия на качество жизни пациентов. Кроме того, полученные эффекты стимулирования активности когнитивных процессов и регуляторно-компенсаторных механизмов функции ходьбы и стояния у больных с данными коморбидными взаимопотенцирующими заболеваниями имеют большое прогностическое значение для активизации механизмов нейропластичности и повышения нейрореабилитационного потенциала, это можно объяснить выраженными антиоксидантными свойствами диметилоксобутилфосфонилдиметилата, которые в сочетании с адекватной энергетической поддержкой нейронов обеспечивают выраженный нейропротективный и нейрогенный эффект. Максимально выраженная эффективность в отношении краниалгического синдрома, безусловно, подтверждает вазоактивные свойства диметилоксобутилфосфонилдиметилата, обеспечивающие нормализацию реактивности церебральных сосудов, активизацию мозгового крово­обращения и улучшение венозного оттока из полости черепа, что имеет особое значение для пациентов с извитостью сосудов вертебрально-базилярного бассейна и развитием хронической ишемии головного мозга [62].

Диметилоксобутилфосфонилдиметилат также нашел широкое применение в пульмонологии и фтизиатрии. Препарат рекомендован в комплексной терапии у больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом, рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, а также пневмонии у новорожденных [59, 63, 64].

В результате проведенных клинических исследований у диметилоксобутилфосфонилдиметилата были обнаружены антиаритмический эффект [65] и способность предупреждать развитие склеротизации миокарда [66].

Перспективным остается применение диметилоксо­бутилфосфонилдиметилата в кардиологии и онкологии. В настоящее время диметилоксобутилфосфонилдиметилат используется в онкологии как корректор иммуносупрессивных свойств противоопухолевых средств [67] и в качестве радиопротектора [68].

Заключение

Таким образом, в данном обзоре показан полный круг фармакологического действия, механизмы и аспекты клинического применения оригинального отечественного препарата Димефосфон^®. Рассмотрены вазоактивный и антигипоксический, нейропротекторный и церебропротекторный, а также антиоксидантный эффекты указанного препарата. Отмечена способность данного неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения нормализовать цереброваскулярную реактивность, оптимизировать сосудистый тонус, нормализовать регионарный кровоток и кислородзависимый энергетический метаболизм в структурах ЦНС. Подчеркнута способность диметилоксобутилфосфонилдиметилата оптимизировать внутриклеточный метаболизм и нормализовывать обменно-энергетические процессы головного мозга, предотвращать ПОЛ и реализовывать антиацидотический эффект за счет интенсификации почечного и легочного механизмов регуляции кислотно-основного состояния организма как одного из важнейших и наиболее строго стабилизируемых параметров гомеостаза. Многолетние клинические исследования в практической медицине показали высокую терапевтическую эффективность и без­опасность использования диметилоксобутилфосфонилдиметилата в нейрохирургии и неврологии, эндокринологии, кардиологии, хирургии, нефрологии, педиатрии, дерматологии, пульмонологии и других областях медицины.

Благодарность

Редакция благодарит компанию АО «Татхимфармпрепараты» за оказанную помощь в технической редак­туре настоящей публикации.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Бесцветная или желтоватая, прозрачная или опалесцирующая жидкость со своеобразным запахом.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Диспептические явления, сонливость и ухудшение концентрации внимания (к 3–4-му дню приема препарата проходят).

Взаимодействие

Взаимодействий Димефосфона^® с другими препаратами не выявлено.

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь и наружного применения 15%. По 100 или 200 мл во флаконах оранжевого или коричневого стекла. Флакон вместе с мерным стаканчиком помещают в пачку из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет